摘要：众所周知，虽说出现远处转移灶是癌症晚期的判定标准，但远处转移从来都不是只在病情晚期才会发生的，像早期癌症根治术后常要进行的术后辅助治疗，主要目标就是消灭肉眼不可见、但却可能已经发生的微转移，只是癌细胞们实在太狡猾，现有的辅助治疗还远远做不到“完全防御”。继续寻
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众所周知，虽说出现远处转移灶是癌症晚期的判定标准，但远处转移从来都不是只在病情晚期才会发生的，像早期癌症根治术后常要进行的术后辅助治疗，主要目标就是消灭肉眼不可见、但却可能已经发生的微转移，只是癌细胞们实在太狡猾，现有的辅助治疗还远远做不到“完全防御”。继续寻找驱动早期癌症远处转移的机制，才能更好地击破致命的转移。
近日，南方医科大学黎孟枫团队、中山大学中山医学院田寒团队与暨南大学李筠团队合作在Cancer Research期刊发表了最新研究成果，首次揭示人体内的木糖基转移酶XYLT1可通过调控蛋白聚糖修饰激活NF-κB信号通路，促进早期肺腺癌发生远处转移，该发现有望为识别和治疗早期肺腺癌患者的远处转移事件提供重要指引[1]。
论文题图
XYLT1可能在很多朋友眼里是个生面孔，它在人体内主要负责的是启动硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）链合成，而近年来已有一些研究注意到了sGAGs可能参与癌症进程[2]，所以研究者们首先对比了早期肺腺癌原发灶和配对远处转移灶的XYLT1表达水平，一比可是吓一跳：不仅是肺腺癌转移灶中存在XYLT1表达上调，如果患者原发灶就高表达XYLT1，则5年生存率仅有20%，远低于低表达患者的80%，且高表达患者全部发生了远处转移！
在借助外部数据证实XYLT1高表达与肺腺癌患者不良生存预后、更容易复发均相关后，研究者们又在小鼠全身转移模型中发现，XYLT1在转移到下肢骨骼的癌细胞中表达增加，表达水平相比脑转移细胞和原位肺癌细胞也较高，且免疫荧光染色显示，XYLT1主要定位于癌细胞内的高尔基体，提示其可能与大分子生物合成及修饰过程相关；此外，经TGF-β诱导的肺腺癌细胞也上调了XYLT1表达，同样提示XYLT1与TGF-β常参与的远处转移相关。
XYLT1表达水平与肺腺癌患者生存预后、远处转移比例相关，且转移灶中表达水平较原发灶更高
接下来，研究者们让肺腺癌细胞相继过表达野生型和突变型XYLT1，发现仅有野生型XYLT1过表达时，肺腺癌细胞的迁移和侵袭能力显著增强，将XYLT1敲低则可逆转TGF-β诱导的迁移和侵袭能力增强，同时过表达XYLT1还可增强癌细胞在不利环境中的生存能力和抗凋亡能力；小鼠实验的结果也与体外细胞实验一致，且模拟早期肺腺癌切除术后场景时，5只被植入XYLT1过表达癌细胞的小鼠有4只出现癌症复发，比例远高于对照组。
这两步实验都足以说明，XYLT1在早期肺腺癌的远处转移中有重要影响，下一步当然就是阐明具体分子机制了。RNA测序结果表明，NF-κB家族成员RelA/p65调控的多个基因均在XYLT1过表达细胞中被显著上调，提示NF-κB通路被激活促转移，初步评估的原因是XYLT1可促进p65的核转位，但这么说可一点都不详细。
具体来说，XYLT1的糖基转移酶结构域可与NF-κB通路中的抑制因子IκBα结合，增强IκBα上两个位点的磷酸化水平，使IκBα更易与XYLT1参与合成的sGAGs偶联，也就是发生了蛋白聚糖修饰，这会使IκBα更易被降解和多聚泛素化修饰。关键抑制因子少了，NF-κB通路当然更容易被激活，随之而来的就是远处转移更易发生。而在机制上游，使XYLT1过表达的也确实是TGF-β在转录层面的调控。
XYLT1可通过促进IκBα降解激活NF-κB通路
为验证上述调控机制并寻找临床干预策略，研究者们使用可降解sGAGs的硫酸软骨素酶ABC处理癌细胞，有效消除了XYLT1过表达对肺腺癌远处转移的促进作用，这意味着可考虑以精准营养干预来预防早期肺腺癌远处转移，当然检测或靶向XYLT1，也同样有望成为识别和治疗远处转移的重要手段。
参考文献：
[1]Han J, Du J, Li X, et al. The Glycosyltransferase XYLT1 Activates NF-κB Signaling to Promote Metastasis of Early-Stage Lung Adenocarcinoma[J]. Cancer Research, 2025.
[2]Hampton J D, Peterson E J, Katner S J, et al. Exploitation of sulfated glycosaminoglycan status for precision medicine of triplatin in triple-negative breast cancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2022, 21(2): 271-281.
来源：奇点肿瘤探秘