摘要：陈康教授：2018年的某天值班，病区一位年轻肥胖糖尿病的患者口服SGLT2i入院，在评估后，该患者因肥胖胰岛素抵抗开始应用GLP-1RA并准备第二天出院，当晚患者出现剧烈腹痛，由于警惕到可能出现的DKA，从急查的尿常规和血气得到迅速判断，而当时患者的静脉血糖＜

编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

糖尿病酮症酸中毒（DKA）曾被认为是1型糖尿病的典型病症。然而，2 型糖尿病患者也可能出现 DKA，通常其血糖水平更高，酮症酸中毒程度较轻。随着钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT - 2）抑制剂的使用日益增多，出现了血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（euglycemic DKA）这一变体。SGLT-2抑制剂会使体内酮体处于较低水平；任何额外的酮体生成都易引发酮症酸中毒，而该药物的排糖作用又限制了血糖升高。DKA的治疗原则包括补液、控制电解质和使用胰岛素控制血糖。在血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，立即使用含葡萄糖的静脉输液可诱导内源性胰岛素分泌，从而停止酮体生成。由于SGLT-2抑制剂的半衰期较长，血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的持续时间可能会更长。

CK医学综述 l 2025 l 非同行评议

糖尿病酮症酸中毒(DKA)和正常血糖DKA

要点

糖尿病酮症酸中毒（DKA）的治疗需要严格规范和分层处理 —— 补液；控制电解质，尤其是钾离子；以及治疗高血糖。

当患者就诊时或治疗过程中血糖水平低于 200 - 250mg/dL，或者患者有使用 SGLT - 2 抑制剂的病史时，初始静脉输液必须含有葡萄糖。

在开始或恢复使用 SGLT - 2 抑制剂之前，深入评估血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的风险并解释如何降低这些风险至关重要。

酮症酸中毒是一种常见病症，通常根据病因来区分。因此，各种类型的酮症酸中毒 —— 饥饿性、酒精性、妊娠剧吐性和糖尿病性 —— 都有导致酮症酸中毒的共同代谢途径：无法将葡萄糖作为主要燃料进行代谢，从而促使生成具有强酸性的酮体（乙酰乙酸、β - 羟基丁酸和丙酮）的次级燃料的产生。这种代谢障碍可能源于可利用葡萄糖的缺乏，如饥饿状态，或者是酒精抑制肝脏糖异生，导致胰岛素分泌减少、脂肪分解增加、脂肪酸进入线粒体的过程受阻、脂肪酸氧化以及随后的酮体生成，进而引发阴离子间隙增大的代谢性酸中毒。在妊娠剧吐中，由于孕期存在胰岛素抵抗，摄入葡萄糖的缺乏以及由此导致的胰岛素减少会进一步加剧。在这些情况下，血糖水平大多处于正常偏低范围，轻度高血糖较为罕见。

另一方面，糖尿病酮症酸中毒（DKA）的定义为以下三联征：血糖水平远高于 250mg/dL 的高血糖、高阴离子间隙酸中毒以及血浆酮体增加，血浆酮体是导致阴离子间隙的未测定阴离子。血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）是糖尿病酮症酸中毒（DKA）的一种变体，其血糖水平低于 250mg/dL，但具备糖尿病酮症酸中毒（DKA）的其他特征。虽然血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）并不常见，但它可发生于 1 型糖尿病患者中，并且在 2 型糖尿病患者中更为频繁，尤其是随着钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT - 2）抑制剂的使用日益增加。

BOX 血糖正常糖尿病酮症酸中毒/EDKA中胰高血糖素的释放可能的病理生理机制

胰岛 α 细胞表达 SGLT 受体。然而，尽管已发现 SGLT - 1 受体，但支持 α 细胞中存在 SGLT-2受体的证据并不一致，而且 SGLT - 2 抑制剂与 SGLT - 1

受体发生交叉反应的可能性不大。有观点认为，胰岛其他细胞分泌促胰高血糖素和抑制胰高血糖素分泌的物质产生的旁分泌效应，可能是另一种作用机制，但这一假设尚未得到确凿证实。值得注意的是，存在肾

抑制剂引起的糖尿以及伴随的循环血糖降低会触发胰高血糖素升高。这一假设得到了葡萄糖钳夹实验数据的支持，在该实验中，如果在

病理生理学

糖尿病中的酮症酸中毒

当胰岛素绝对缺乏（如 1 型糖尿病）或胰岛素抵抗严重加剧（由应激激素和炎症细胞因子升高导致个体对胰岛素抵抗易感）时，胰岛素对胰高血糖素的正常抑制作用就会失效。胰高血糖素不受抑制地升高，打破了胰岛素与胰高血糖素的平衡，使胰高血糖素占优势，导致糖异生增强和游离脂肪酸释放。脂肪酸氧化会形成酮体，酮体是心脏和肌肉等器官和组织使用的次级燃料。在这些组织中，β - 羟基丁酸会转化回乙酰乙酸，乙酰乙酸是三羧酸（或克雷布斯）循环的底物，该循环合成并代谢乙酰辅酶 A，产生三磷酸腺苷和二氧化碳。

酮体持续代谢的限速步骤涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其代谢产物和琥珀酰辅酶 A。当这些限速步骤无法正常进行时，酮体就会积累，由于酮体是强酸，会引发酸中毒。与此同时，胰岛素的缺乏使得血液中的葡萄糖无法被清除，导致高血糖，并引发渗透性利尿，进而导致脱水。

血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）变体

由 SGLT - 2 抑制剂引起的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的病因基础有所不同：SGLT - 2 抑制剂本身会刺激胰高血糖素的释放。其机制尚不清楚；侧边栏 “血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中胰高血糖素的释放：可能的病理生理机制” 概述了相关的假设机制。

胰高血糖素的升高改变了胰高血糖素与胰岛素的比例，使得在非血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的稳定状态下，使用 SGLT - 2 抑制剂治疗会使循环中的酮体水平更高。任何其他导致酮体生成的因素，如酮症饮食、“午夜后禁食”（很多人会这样做）以及长时间禁食，都可能使体内平衡向酮症酸中毒倾斜。SGLT - 2 抑制剂的糖尿作用持续存在，在限制高血糖的同时会加重脱水。

值得注意的是，SGLT - 2 抑制剂的半衰期在 13 - 17 小时之间，所以其作用可持续长达 3 天（4.5 个半衰期），这延长了血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的持续时间和治疗周期。此外，SGLT - 2 抑制剂引起的糖尿会伴有尿钠排出增加，这会破坏肾小管液中的电化学梯度，促使带负电荷的酮体被重吸收，进一步加重酮症酸中毒。

考虑风险因素

表 1 显示了在开始给患者使用 SGLT - 2 抑制剂之前需要降低的风险因素。在胰岛素分泌存在显著缺陷的情况下，外源性给予足够剂量的基础胰岛素可降低血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的风险。肌酐是肌肉代谢的副产物；因此，肌酐值较低强烈提示存在肌肉减少症。肌肉将酮体作为燃料，肌肉量低的人对酮体的利用较少，会导致酮体更多地积累。明确并治疗已存在的酸中毒病因至关重要。

表 1 血糖正常型糖尿病酮症酸中毒的潜在高风险因素及其机制

SGLT-2抑制剂对肾功能有保护作用，但在慢性肾病患者中使用时需要格外谨慎，因为它们可能导致患者脱水，从而诱发急性肾损伤（在这种情况下，至少必须暂时停用该药物）。对于开始使用SGLT-2抑制剂的患者，必须始终强调保持充足水分摄入的重要性。

诱发血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的因素

如前所述，使用SGLT-2抑制剂治疗总是伴随着血酮升高。因此，任何通常会导致酮体生成的情况都会进一步加剧血酮升高，并可能导致酮症酸中毒。这些需要与患者沟通的因素如下：

长时间禁食（术前和术后）

酮症饮食

厌食症和贪食症

酒精中毒

胰岛素泵故障

胃肠炎和胰腺炎

胃轻瘫

在需要禁食的紧急情况下，如果患者无法停用SGLT-2抑制剂，必须开始静脉滴注葡萄糖（每小时 4 - 5g）以抵消饥饿感，并根据患者的临床状况给予基础胰岛素剂量或静脉输注胰岛素，以诱导有利的胰岛素与胰高血糖素比例并停止酮体生成。目前尚无关于合适剂量的研究；然而，根据我们的经验，基础胰岛素 0.15 - 0.25 单位 /kg（不超过 20 - 25 单位）足以将血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）和低血糖的风险降至最低。

开始使用 SGLT-2 抑制剂前的患者教育

与患者讨论 SGLT - 2 抑制剂的益处和风险，并概述一些关键的注意事项非常重要。

注意事项

多喝水和少量电解质溶液以保持水分

确保所有正餐和零食中碳水化合物含量占 30% - 35%

限制饮酒

了解识别症状：口气有水果味、口渴、多尿和夜尿、恶心和呕吐、腹痛、意识模糊和发热。

禁忌事项

如果正在使用基础胰岛素并自我管理，未经与医疗团队讨论，通常不要将剂量减少超过 20%

避免生酮饮食

在禁食超过一夜之前的 3 天开始，不要服用 SGLT - 2 抑制剂。

患病期间的规则（病期原则）

在发生伴有恶心、呕吐或腹泻的急性并发疾病时，应小口饮用高热量电解质溶液（每 30 分钟 200mL），含着硬糖，或者每 15 - 20 分钟食用一汤匙糖。如果症状没有改善且持续存在，应停止使用 SGLT - 2 抑制剂，并前往急诊科或联系初级医疗保健医生。到达急诊科后，告知医务人员需要开始静脉输注含葡萄糖的溶液。

治疗原则

无论病因如何，酮症酸中毒的治疗都需要严格规范，并且至少在开始时采用分层治疗方法。

补液

补液的主要目标是恢复组织灌注。标准要求是在第 1 小时内输注 15 - 20mL/kg，约为 1 - 1.5L。这样可以解决两个关键问题：脱水以及在细胞内和细胞外液之间发生任何显著电解质转移之前，纠正因血液浓缩导致的高钠血症。在第 1 小时内，生理盐水仍然是首选液体，尤其是因为最初血钾水平未知，而平衡电解质溶液中含有钾（尽管浓度较低）。

首次快速补液后的液体选择也取决于校正后的钠水平：校正钠 = 测量钠 + [（血糖水平 - 100）× 0.016]。

如果结果显示低钠血症（血清钠＜134mmol/L），更换为平衡电解质溶液会有所帮助；然而，在血钠正常或升高的情况下，延迟更换为等渗晶体溶液并使用半张生理盐水可能更为合适。

在输注生理盐水并达到合适的钠水平后，哪种液体最为理想仍存在争议。关于继续使用生理盐水还是更换为平衡晶体溶液（如乳酸林格氏液）或平衡电解质溶液（如血浆代用品）的选择已进行过研究。生理盐水的氯离子含量和渗透压较高，与高氯性代谢性酸中毒的发生有关。平衡晶体溶液可用于扩容，且不会引发高氯性酸中毒。在两项大型集群随机临床试验中，对 172 名患有糖尿病酮症酸中毒（DKA）的成年人进行亚组分析发现，使用平衡晶体溶液的患者糖尿病酮症酸中毒（DKA）缓解的中位时间（13.0 小时）明显短于使用生理盐水的患者（16.9 小时），并且平衡晶体溶液导致的高氯血症更少，碳酸氢盐水平恢复更快。

当循环血糖水平低于 250mg/dL 时，必须给予含有平衡电解质的 5% 葡萄糖溶液，以预防低血糖，并降低因细胞外液快速纠正而导致脑水肿的风险。

在血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，必须使用含葡萄糖的液体进行补液，以实现 4 个关键目标：

提供葡萄糖以停止酮体生成过程

重新激发内源性胰岛素分泌（如果存在的话），从而开始改变胰岛素与胰高血糖素的比例，使其有利于胰岛素，进而停止酮体生成过程

补充水分和溶质

抵消为促进酮症酸中毒恢复而输注的胰岛素的作用。

目前尚无关于血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）补液的具体研究。然而，在由 SGLT - 2 抑制剂引起的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，高钠血症问题相对较小，因为 SGLT - 2 抑制剂引起的糖尿也会导致尿钠排出。从理论上讲，由于 SGLT - 2 抑制剂在血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中的持续作用导致酸中毒持续存在，使用平衡电解质溶液可能更为有益。

钾离子

在糖尿病酮症酸中毒（DKA）和血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，血清钾值都不能反映钾的实际状态，因为这两种病症都会因渗透性利尿导致总体钾缺乏。扩容、纠正酸中毒和胰岛素治疗都会降低血钾水平。因此，一旦血清钾水平低于 5.3mmol/L，补充钾就至关重要。如果在诊断时就存在低钾血症，必须在初始输注的液体中添加钾。只有在血清钾水平高于 3.3 - 3.5mmol/L 时才能开始使用胰岛素，以预防心律失常、呼吸肌无力甚至死亡。

在与 SGLT - 2 抑制剂相关的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，SGLT - 2 抑制剂通常会降低 2 型糖尿病患者发生严重高钾血症的风险。

胰岛素治疗

胰岛素治疗最好在首次静脉补液后进行。这样的延迟可以通过纠正血液浓缩更准确地评估高血糖情况，并更有效地评估血清钾水平。

治疗糖尿病酮症酸中毒（DKA）时，静脉注射胰岛素更为可取。虽然每小时皮下注射短效胰岛素类似物已成功用于治疗轻度至中度糖尿病酮症酸中毒（DKA），但目前的共识仍是采用静脉注射治疗。关于先给予负荷剂量然后持续输注胰岛素的研究表明，负荷剂量对血糖下降速度、阴离子间隙纠正速度或住院时间并无益处。然而，负荷剂量有导致更频繁低血糖的趋势（6% 对 1%）。

在血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，同时输注胰岛素和含葡萄糖的液体至关重要；如前所述，胰岛素可增强输注葡萄糖的效果。

碳酸氢盐

一项关于糖尿病酮症酸中毒（DKA）中碳酸氢盐治疗的系统评价显示，添加碳酸氢盐可使代谢性酸中毒得到短暂改善，但对血糖改善没有作用，且在儿童中还存在引发脑水肿的风险。即使在严重酸中毒的糖尿病酮症酸中毒（DKA）中使用碳酸氢盐治疗，在酸中毒缓解时间、静脉注射胰岛素所需时间、钾补充需求或住院时间方面也没有显示出任何差异。

目前尚无关于在严重酸中毒（pH＜6.9）中使用碳酸氢盐的研究。如果pH 值在 6.9 - 7.0 之间且考虑使用碳酸氢盐治疗，可将 50mmol 碳酸氢盐加入 200mL 无菌水中，并加入 10mmol 氯化钾，在 2 小时内输注，以使 pH 值高于 7.0。同时添加氯化钾取决于当时的血钾水平，因为使用碳酸氢盐可能会增加低钾血症的风险。

在血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，关于碳酸氢盐治疗的讨论更为关键，因为在 SGLT - 2 抑制剂完全清除（长达 4.5 个半衰期，约 60 - 72 小时）之前，碳酸氢盐水平可能一直较低。因此，可能会倾向于通过外源性碳酸氢盐治疗来提高碳酸氢盐水平，但这并没有被证实有益。

磷酸盐

糖尿病酮症酸中毒（DKA）期间低磷血症很常见，且在严重酸中毒时更为明显。磷的丢失增加是由于跨细胞转移、渗透性利尿以及酸中毒和高血糖导致的肾脏近端小管对磷的重吸收减少。在使用胰岛素和补液治疗后，磷会转移到细胞内，在治疗开始后的中位时间 16 小时达到磷的最低水平。然而，未经治疗的低磷血症似乎没有不良影响，而且也未观察到治疗带来的益处。

有人担心极低的磷水平（＜1mg/dL）可能会导致心脏和肌肉无力以及呼吸抑制。在这种情况下，可在补液中添加 20 - 30mmol/L 的磷酸钾，以使磷水平略高于 1mg/dL。过度补充不仅没有益处，还可能导致严重的低钙血症。

在由 SGLT - 2 抑制剂引起的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，低磷血症并不常见，因为这些药物通常会通过增加肾小管对磷的重吸收来提高磷水平。

从静脉胰岛素过渡到皮下胰岛素

目前的建议是，当血清葡萄糖水平低于 200 - 250mg/dL、阴离子间隙小于 12 且碳酸氢盐水平高于 15mmol/L 时，开始使用皮下胰岛素。在这些情况下，需要按照入院前的剂量（如果已知）或 0.25 单位 /kg（如果未知）给予基础胰岛素，并且基础胰岛素应与静脉胰岛素重叠使用约 2 小时。不使用基础胰岛素进行过渡计划是有害的。

此外，研究表明，在使用静脉胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒（DKA）时，早期启用基础胰岛素具有诸多益处，包括停用静脉胰岛素后反跳性高血糖的情况减少、糖尿病酮症酸中毒（DKA）更快缓解、静脉胰岛素需求量降低，以及住院时长缩短，且不会增加低血糖或低钾血症的发生风险。

在与 SGLT - 2 抑制剂相关的血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）中，由于药物的持续作用，在静脉治疗停止后，酮症（进而导致碳酸氢盐水平偏低）可能会反弹。因此，在过渡治疗前，确保阴离子间隙恢复正常且碳酸氢盐水平处于正常偏低范围非常重要。

发生EDKA后，SGLT - 2 抑制剂必须停用吗？

从医学和法律角度来看，一概而论地回答 “不” 或许是合适的，但需要注意的是，即便患者多次发生糖尿病酮症酸中毒（DKA），胰岛素也不会停用。答案应基于对风险 - 收益比的深入评估，并与患者进行沟通，正如上文所述，治疗必须因人而异。

在重新启用 SGLT - 2 抑制剂之前，详细排查导致血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）发作的确切原因至关重要。如果重新启用 SGLT - 2 抑制剂，必须告知患者引发糖尿病酮症酸中毒（DKA）的相关因素（如禁食、手术等），这样一来，若患者未来遇到类似情况，就能够停用该药物或提前采取预防措施，具体方法如上文所述。

在相对消瘦且糖化血红蛋白 A1c 水平较高的个体中，胰岛素分泌不足的可能性更大。因此，在重新启用 SGLT - 2 抑制剂时，谨慎的做法是启用基础胰岛素，在极少数情况下，也可使用磺脲类等胰岛素促泌剂。

同时使用肠促胰岛素（无论是胰高血糖素样肽 - 1 还是二肽基肽酶 4 抑制剂）和SGLT - 2 抑制剂并不合适，因为这些药物不能独立刺激胰岛素释放。相反，它们依赖于血糖水平来促进胰岛素释放，所以在禁食和血糖下降时，使用这些药物仍会使胰岛素分泌失活。有报道称，同时使用肠促胰岛素和 SGLT - 2 抑制剂的患者会出现血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）。使用胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂和二肽基肽酶 4 抑制剂时，也有可能发生血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）。还有报道指出，因心力衰竭而使用 SGLT - 2 抑制剂的非糖尿病患者，由于心力衰竭患者普遍存在胰岛素抵抗，也会出现血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）。

结论

尽管酮症酸中毒的发展存在共同的病理生理途径，但多种病因可引发这一过程，其中糖尿病最为常见。随着 SGLT - 2 抑制剂的广泛使用，糖尿病酮症酸中毒（DKA）和血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的病理生理机制差异已愈发明显（见表 2）。因此，最为关键的是，糖尿病酮症酸中毒（DKA）和血糖正常型糖尿病酮症酸中毒（EDKA）的管理策略不同，终止急性干预措施时所需的监测要求也不同。鉴于这些差异，临床治疗方法需要做出重大调整。

表2 糖尿病酮症酸中毒与血糖正常型糖尿病酮症酸中毒的区别

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来源：医脉通内分泌科