摘要：低级别胶质瘤（Low-grade glioma，LGG）是儿童中最常见的脑肿瘤，诊断后15年的总体生存率高达85%。治疗方案可能会有显著差异：从仅观察到神经外科切除和/或化疗和/或靶向治疗和/或放疗。由于许多儿童存在残留肿瘤，LGG被认为是一种慢性疾病。儿童L

文献概述

低级别胶质瘤（Low-grade glioma，LGG）是儿童中最常见的脑肿瘤，诊断后15年的总体生存率高达85%。治疗方案可能会有显著差异：从仅观察到神经外科切除和/或化疗和/或靶向治疗和/或放疗。由于许多儿童存在残留肿瘤，LGG被认为是一种慢性疾病。儿童LGG对日后生活的影响非常多样化，晚期效应的发生几率取决于多种因素：肿瘤的位置，无论是否伴有转移（图1）；是否存在颅内压增高；切除程度：完全切除肿瘤或残留病变；是否伴有1型神经纤维瘤病（NF1）；儿童确诊LGG时的年龄；治疗方法的差异：仅观察、手术和/或化疗和/或靶向治疗和/或放疗。

图1在中枢神经系统区域的低级别胶质瘤的不同位置

所有晚期效应都属于由肿瘤和/或其治疗引起的获得性脑损伤的一部分。关于儿童低级别胶质瘤（LGG）的文献通常与其他类型的儿童脑肿瘤信息混合在一起，这阻碍了本文中精确数据的获取。本文旨在概述影响儿童LGG后生存质量的因素，基于长期结果的文献和临床经验。

获得性脑损伤

儿童脑肿瘤会导致非创伤性获得性脑损伤（Acquired brain injury，ABI）。脑肿瘤幸存儿童中，许多人（62%）会经历ABI带来的长期身体、认知和心理社会后果，从而导致与健康相关的生活质量下降。一些研究表明，非创伤性ABI的结果可能比创伤性脑损伤更差。

任何类型的儿童脑肿瘤幸存者的脑损伤严重程度取决于病前情况（年龄、其他疾病、预先存在的认知问题）、肿瘤位置、是否存在高颅内压以及治疗干预（手术、化疗或放疗）。由于大多数儿童低级别胶质瘤（LGG）患者是脑损伤长期影响的幸存者，他们通常需要长期依赖医疗资源。

运动功能

无论是在诊断时还是长期神经后遗症方面，LGG的表现主要取决于肿瘤的位置。患有LGG的儿童可能会出现多种神经功能障碍，包括共济失调（40%）、运动无力（44%）、癫痫发作（16%）、颅神经缺陷（14%）、眼球运动障碍和/或视力障碍（46%）、听力损失（16%）以及认知功能障碍（36%）。手术、化疗和/或放疗可能会导致额外的神经症状，尤其是在年幼儿童中。低级别胶质瘤患者通常在运动技能方面受损，影响日常适应行为。患有视路LGG的儿童也表现出较差的运动技能。小脑病变患者可以完成运动任务，但协调性较差，快速和复杂的运动受到更大程度的影响。小脑低级别胶质瘤最常见的长期神经缺陷是共济失调。

由于LGG患者的一线化疗治疗通常包括长春新碱，患者可能会出现长春新碱诱导的神经病变。这可能导致疼痛，但70%的病例中会导致下肢无力，同时手部精细运动技能也会下降。幸运的是，接受长春新碱治疗的儿童在书写方面似乎没有长期不良影响。

言语、进食和吞咽

在小脑、小脑-脚-延髓和脑干LGG患者中，颅神经损伤可能导致言语、进食和吞咽问题。由于颅神经麻痹，口腔-面部肌肉和舌头的神经支配可能受到干扰，从而导致发音困难和吞咽问题。小脑问题导致的言语特征包括：扫描式言语（例如犹豫、某些音节的重读、省略适当的停顿、添加不适当的停顿）、爆发性言语和/或言语缓慢、音节或词语不清晰，缺乏言语清晰度、言语含糊、语调丧失（异常的节奏和重音）、声音震颤。基于小脑的这种调节功能，幸存者可能会患上小脑性缄默症，表现为构音障碍、言语缓慢和单调。

眼和视觉功能

眼和视觉功能障碍主要在视路胶质瘤（OPG）和下丘脑视交叉胶质瘤（CHG）中观察到。这些患者可能会出现视力和/或视野的损害。在英国接受一线化疗的队列中，散发性OPG患者的单眼视力（VA）≤0.2的占32%，0.30-0.60的占11%，≥0.70 logMAR的占57%；而在NF1相关的OPG患者中，VA≤0.2的占45%，0.30-0.60的占23%，≥0.70 logMAR的占28%。眼球运动问题主要是由于小脑或脑干区域的低级别胶质瘤对第三、第四和第六颅神经的损害所致。小脑本身对于眼运动的精细调节和确保注视稳定性也非常重要。在随访期间需要评估视觉损害的后果。视觉功能障碍可能导致患者参与度降低，完成活动的能力下降，社交互动和娱乐活动的难度增加。

耳和前庭功能

听力问题，有时与前庭功能障碍一起出现，可能与肿瘤的位置有关，尤其是在小脑或脑干的儿童低级别胶质瘤中，也可能是由于铂类衍生物或颅脑放疗的辅助治疗。听力损失的累积发生率随着时间的推移而增加，5年、10年和15年的发生率分别高达8%、14%和22%，其中放疗是一个风险因素。大约10%的儿童在小脑LGG手术后会出现听力损失。

使用铂类衍生物和颅脑放疗与柯蒂氏器损伤导致的听力损失有关。这会导致双侧感音神经性听力损失，最初出现在高频范围，随着持续暴露逐渐扩展到低频范围。在关于远期效应的研究中，听力损失通常会随着时间的推移而加重。听力损失与语言和学习困难、自尊心降低、压力、孤立感和被排斥感相关。长期来看，听力损失还与就业状况和社会关系的负面影响有关。

癫痫发作

癫痫发作常见于幕上肿瘤患者。在癫痫相关肿瘤中，癫痫发作通常是诊断时的首发症状。在接受癫痫手术后，超过70%的患者不再发作癫痫。即使在半球低级别胶质瘤切除后，癫痫也可能发生，不仅可能在术后立即出现（发生率在15%至70%之间），而且长期来看，约30%的患者仍可能出现癫痫发作。癫痫及其手术对生活质量的影响，以及可能持续的癫痫发作对患者的影响尚不完全明确，需要进一步研究。

感觉神经病变

低级别胶质瘤患者的一线化疗方案是长春新碱和卡铂的联合治疗。在57%的低级别胶质瘤治疗过程中，长春新碱会引起周围神经病变。这可能导致疼痛感、刺痛感以及对温度变化的不适当反应。在治疗期间以及长期来看，长春新碱引起的周围神经病变可能对生活质量产生负面影响。

全身治疗情况下的器官功能

几种系统性应用的药物可能导致中枢神经系统范围之外的额外晚期效应。卡铂可能导致肾脏损伤。LGG的靶向治疗可以针对血管内皮生长因子（VEGF）、MAP激酶或PanRAF抑制剂。由于这些系统性靶向药物的应用时间较短，其晚期效应大多未知，需要进一步关注。贝伐单抗是一种VEGF抑制剂，可能导致高血压（12%）、蛋白尿（9%）和疲劳（6%），这些副作用通常在适当治疗或停药后消失。MAPK抑制剂和PAN RAF抑制剂主要导致与皮肤、指甲、头发、胃肠道、血细胞计数、CPK升高和体重增加相关的副作用，而对于PAN-RAF抑制，还描述了暂时性生长速度下降。到目前为止，这些副作用似乎是暂时的，但需要进一步随访观察。

血管并发症

颅脑放疗后，脑血管事件的风险增加，50岁时为16%，65岁时为26%。脑血管事件可能导致额外的神经功能损伤。颅脑放疗导致脑血管事件的一个特定血管并发症是烟雾病，这是一种进行性闭塞性血管病变，影响颈内动脉远端颅内部分及其近端分支。烟雾病的风险在年幼儿童、视路胶质瘤患者以及接受较高放疗剂量的患者中更高，通常发生在放疗后40-62个月，中位剂量为52 Gy（范围：23-150 Gy）。由于NF1（1型神经纤维瘤病）本身与烟雾病综合征的风险增加相关，因此应尽量避免放疗。颅脑放疗还已知会增加脑内海绵状血管瘤形成的风险。大多数（>90%）海绵状血管瘤没有高出血风险，不需要干预。由于其相对良性的行为，长期MRI监测甚至可能没有必要。

继发性肿瘤

总体而言，颅脑放疗与继发性放射诱发的恶性肿瘤发生率增加相关。脑膜瘤是放疗后最常见的继发性肿瘤。继发性脑膜瘤的潜伏期可长达20至40年。长期来看，继发性脑膜瘤会导致神经系统后遗症发生率增加以及死亡率上升。儿童低级别胶质瘤的颅脑放疗与肿瘤相关死亡率的增加有关，主要原因是肿瘤进展或肿瘤转化，但也有少数情况是由于继发性恶性肿瘤的发生。

内分泌和下丘脑功能

患有视路胶质瘤的儿童，特别是下丘脑视交叉部位的肿瘤，可能会遭受多种内分泌代谢问题。经过30年的随访，患者中出现生长激素（GH）缺乏的占40%，中枢性性早熟的占26%，促性腺激素缺乏的占20%，甲状腺功能障碍的占13%，以及促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏的占13%。生长激素缺乏的发生率在后期治疗时代有所增加。

性早熟可能发生在脑积水之后，并且在神经纤维瘤病1型（NF1）患者中更为常见。此外，垂体后叶功能障碍也可能发生，并与较高的死亡率相关，因此需要适当的教育和指导。迄今为止，生长激素替代治疗并未显示增加肿瘤进展或恶性转化的风险。

除了内分泌功能障碍外，下丘脑损伤也可能存在，特别是在幕上中线患者中。需要特别关注下丘脑功能障碍的多种表现：食欲亢进、食欲减退、体重指数、行为问题、睡眠-觉醒问题以及由于自主神经失调引起的体温不稳定。下丘脑功能障碍在放疗后更常见。

睡眠与能量

下丘脑功能障碍的儿童，常常会出现白天过度嗜睡、疲劳、睡眠期间呼吸不规则和打鼾等症状。在鞍上-下丘脑低级别胶质瘤中，最常见的睡眠障碍是睡眠相关呼吸障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停）和过度嗜睡的中枢性障碍（如发作性睡病）。总体而言，脑肿瘤幸存者由于功能障碍和疲劳，参与社会活动的风险增加。疲劳是一个复杂的概念，可能包括身体疲劳和认知疲劳。认知疲劳在儿童脑肿瘤（包括LGG）后最为普遍，并与处理速度的下降有关。

对于儿童来说，脑肿瘤后的疲劳在诊断后8年内仍会持续增加。

神经认知与教育

由于肿瘤及其治疗引起的获得性脑损伤（ABI）是慢性的，并具有终身影响。ABI可能导致多种（神经）认知缺陷，例如信息处理速度问题、冲动性、判断力受损、语言和沟通问题（如找词困难、解释和理解障碍）以及执行功能缺陷（如计划和目标达成）。低级别胶质瘤（LGG）治疗的神经认知效应已在不同群体中进行了研究，似乎主要取决于患者的基线特征，如年龄、脑积水、肿瘤位置和治疗方式。

在60%的LGG幸存者中，学业成就问题是一个重要因素，并且随着时间的推移，发展问题可能会持续甚至恶化。认知障碍可能在诊断数年后出现，即使是在最初没有严重缺陷的儿童中。这种现象被称为“逐渐显现的缺陷”。在发育过程中，更多功能预期会成熟，并需要由未受损的组织接管。大多数儿童LGG位于小脑。小脑参与语言流畅性、句法、语调和语法的产生和理解。小脑LGG患者可能会出现语言问题，有时甚至表现为小脑性缄默症。小脑还影响阅读能力的发展，并可能在阅读障碍的发展中发挥作用。此外，小脑在与工作记忆、执行功能、注意力、时间感知、工作记忆和程序性记忆相关的任务中发挥作用。运动并发症（如震颤、灵巧性下降和力量减弱）也会影响精细运动技能，从而影响学业发展。视路胶质瘤（OPG）患者特别容易出现神经认知问题，表现为工作记忆和处理速度下降，尤其是在视觉感知处理方面。诊断时脑积水的影响被描述为从无影响到与较差的学业表现相关不等。放疗与长期认知衰退的风险增加相关，这种衰退在成年期（中位年龄40岁）尤为明显。在一项为期10年的纵向研究中，海马照射对记忆功能有影响，较高的海马剂量与延迟回忆的更大下降相关。

参考文献：Judith M, de Bont., Antoinette Y N, Schouten-van Meeteren.(2024). Long-term quality of survival after pediatric low-grade glioma. Childs Nerv Syst, 40(10), 0. doi:10.1007/s00381-024-06631-1

来源：脑肿瘤化疗张俊平医生