摘要：肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成成分，其衍生物肽聚糖片段（PGFs），近年来被认为在维持肠道稳态中发挥了重要作用。但截至目前，PGFs与结直肠癌（CRC）之间的关系还不清楚。

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肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成成分，其衍生物肽聚糖片段（PGFs），近年来被认为在维持肠道稳态中发挥了重要作用。但截至目前，PGFs与结直肠癌（CRC）之间的关系还不清楚。

近期，南方医科大学珠江医院何肖龙/周宏伟/崔春晖团队与广州医科大学附属第二医院高杰团队联合发表了一项重要研究成果。他们首先通过对7个独立队列的CRC患者的肠道菌群进行宏基因组分析后发现，CRC患者中普遍存在肽聚糖合成酶基因丰度下降的现象。

进一步，靶向质谱检测分析显示，一种特定PGFs，N-乙酰胞壁酸（NAM），其水平在CRC患者粪便和血清中明显减少，且与肿瘤进展呈负相关。此外，研究人员还在多种CRC小鼠模型，以及CRC患者来源的类器官中观察到，NAM能明显抑制肠道肿瘤生长。

机制上，研究人员发现，NAM可直接与蛋白激酶B（AKT1）结合，并通过抑制其Ser473和Thr308位点的磷酸化，进一步阻断了AKT1-FoxO3a信号通路的激活，从而实现抑制肿瘤细胞增殖的作用。

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在细菌的生长和分裂过程中，肽聚糖会不断进行合成和降解，形成持续的循环过程。该过程涉及一系列肽聚糖合成酶和水解酶。

为了探究肽聚糖衍生物PGFs与CRC之间的关系。研究人员先对7个来自不同国家的CRC队列中患者的肠道菌群进行宏基因组分析后发现，CRC患者的肽聚糖循环过程受到破坏，表现为肽聚糖合成酶基因丰度出现全面的下降。

宏基因组分析结果

鉴于肽聚糖合成酶减少会抑制细菌的生长和分裂。而PGFs又是细菌循环的副产物，因此，研究人员猜测，CRC患者中可能存在PGFs水平降低的现象。

为了验证这一猜想，研究人员又收集了80名CRC患者和97名健康对照者的粪便和血清样本，并重点关注了NAM和N-乙酰氨基葡萄糖（NAG）这两个PGFs在CRC患者中的变化情况（因为这两个PGFs是肽聚糖骨架的重要组成部分）。

随后通过靶向质谱检测分析，研究人员发现，在CRC患者粪便和血清样本中，只有NAM水平出现了明显的降低，且其水平与肿瘤进展呈显著负相关。以上结果提示，NAM水平的降低可能与CRC发生有关。

NAM水平下降

接下来，为了深入探讨NAM与肠道肿瘤发生之间的关系，研究人员构建了3种不同的CRC小鼠模型（AOM/DSS结肠炎相关CRC模型、ApcMin/+自发性CRC模型以及MC38移植瘤模型）。

结果发现，在3种CRC小鼠模型中，腹腔或瘤内注射NAM均能显著抑制小鼠肿瘤生长，并减少肿瘤负荷。进一步地，在CRC患者来源的类器官中，研究人员还观察到NAM可剂量依赖性地抑制肿瘤生长。

NAM抑制肿瘤生长

随后的流式细胞术，以及免疫组织化学染色分析显示，NAM的这种抗肿瘤作用并非通过免疫调节实现（NAM处理后免疫细胞的组成未发生显著变化），而是通过抑制CRC细胞增殖并诱导细胞凋亡来实现的（NAM显著降低了增殖相关基因Pcna、Cdk4和Bcl2的表达水平，同时上调了凋亡相关基因Casp3和Casp9的表达水平）。

机制上，研究人员发现，NAM可直接与AKT1结合，并通过抑制其Ser473和Thr308位点的磷酸化，进一步阻断了AKT1-FoxO3a信号通路的激活（该通路的激活会抑制细胞凋亡，促进细胞增殖），从而实现抗癌作用。

NAM与蛋AKT1结合，抑制AKT1-FoxO3a信号通路

总之，该研究表明，肠道微生物衍生的NAM可通过阻断AKT1下游信号的方式，抑制肠道肿瘤的发生。提示，NAM可能成为CRC潜在的预防和治疗手段。此外，CRC患者粪便中NAM水平下降表明NAM具有作为无创生物标志物的潜力，或可用于CRC的早期筛查。

参考文献：

[1]Hu M,Xu Y,Wang Y,et al.Gut microbial-derived N-acetylmuramic acid alleviates colorectal cancer via the AKT1 pathway.Gut.Published online February 27,2025.doi:10.1136/gutjnl-2024-332891

本文作者丨张金旭

来源：健康生活小专家