摘要：成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）是由于成年期胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌绝对不足的自身免疫性疾病，中老年人多发，属于1型糖尿病（T1DM）的亚型，需要完全依赖胰岛素治疗。LADA的临
成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）是由于成年期胰岛β细胞破坏导致胰岛素分泌绝对不足的自身免疫性疾病，中老年人多发，属于1型糖尿病（T1DM）的亚型，需要完全依赖胰岛素治疗。LADA的临床表现与2型糖尿病（T2DM）类似，疾病初期临床症状具有隐匿性，经口服降糖药治疗不佳且并发症和继发症较多而就医，多数患者因早期未出现典型症状易被误诊、漏诊[1]。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享一例LADA患者的临床诊疗经过，并回顾性分析该患者的临床表现、相关检验检查手段及诊断标准。
患者基本信息
患者男性，45岁。主因“发现血糖升高3年，恶心、呕吐1天”，以“糖尿病酮症酸中毒”由急诊收入院。
现病史
患者3年前体检时发现血糖升高，数值不详，在外院门诊诊断为“2型糖尿病”，给予二甲双胍、阿卡波糖治疗。患者未规律用药，未积极控制饮食及运动，未监测血糖。半年内2次因饮食不当出现恶心、呕吐胃内容物，于急诊诊断为“2型糖尿病、糖尿病酮症”，给予补液、降糖治疗后好转，继续口服降糖药治疗。1天前再次因胃部不适伴恶心呕吐于急诊就诊，检查结果见下文。
既往史
体健，否认高血压、心脑血管疾病病史。
家族史
否认糖尿病家族史。
体格检查
体重73kg，身高172cm，BMI 24.67kg/m2。体温35.9℃，心率94次/分，呼吸25次/分，血压120/70mmHg，腰围89cm，臀围94cm。发育正常，营养良好，神志清楚，呼之能应，精神弱，平卧位。全身皮肤黏膜无苍白、黄染、发绀，无色素沉着、皮疹、蜘蛛痣、出血点、瘢痕。全身浅表淋巴结未触及。
头颅无畸形，眼睑无水肿，结膜无苍白，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。外耳道、鼻无畸形。口唇无发绀，咽部无充血，双侧扁桃腺未见肿大。颈部无强直，气管居中，未见颈静脉充盈及颈动脉异常搏动。双侧甲状腺未及肿大。双侧呼吸运动对称，呼吸深快，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。叩诊心界不大，律齐，未闻及异常心音及杂音。腹软，肝脾肋下未及，未触及包块，无压痛、肌紧张；全腹叩诊鼓音，移动性浊音阴性；肠鸣音5次/分。双下肢无水肿，双足背动脉搏动正常。
检查结果
随机血糖24.9mmol/L，糖化血红蛋白13.2%，尿糖（++++），尿酮体（++++）。血气分析：pH 7.22，PO2 125mmHg，PCO2 26.7mmHg，BE -10.1mmol/L。入院诊断：糖尿病酮症酸中毒。
治疗方案
入院后完善各项检查，空腹血糖19.9mmol/L，尿糖（++++），尿酮体（++）。血气分析：pH 7.3，PO2 105mmHg，PCO2 23.7mmHg，BE -4.3mmol/L。空腹C肽0.03ng/L，餐后2小时C肽0.03ng/L。胰岛自身抗体：ICA（-）、IAA（-）、GAD（+）。尿微量白蛋白定量12.6mg/g，Ccr 76μmol/L，BUN 7.56μmol/L，ALT 11U/L，AST 24U/L，GGT 17U/L，TC 7.3mmol/L，TG 2.7mmol/L，LDL-C 5.3mmol/L，HDL-C 1.91mmol/L，钠132mmol/L，氯97mmol/L，钾5.8mmol/L，血白细胞12.15x109/L，N% 78%。
治疗
①去除诱因，大量补液，纠正酸中毒及电解质紊乱；静脉应用小剂量胰岛素治疗。酮症酸中毒纠正后给予基础+餐时多次胰岛素皮下注射治疗。②他汀调脂。
出院诊断
糖尿病酮症酸中毒，LADA，血脂异常。
病例诊疗思考与总结
患者空腹血糖高达19.9mmol/L，尿糖阳性，酮体阳性，血气分析提示代谢性酸中毒，故糖尿病、糖尿病酮症酸中毒诊断明确。但患者多次出现糖尿病急性并发症（糖尿病酮症）甚至酮症酸中毒，考虑有T1DM的可能。住院后患者的检查结果显示其胰岛功能C肽几乎为零，糖尿病自身抗体GAD（+），结合患者的年龄和糖尿病病程，可以明确诊断为LADA。
LADA是T1DM中的一个特殊亚型，是早期胰岛细胞自身免疫性损伤缓慢进展引起的糖尿病，多成年发病、胰岛自身抗体阳性、进展缓慢、早期不需要胰岛素治疗，初发时临床特征与T2DM相似，不易区分。对于T1DM研究大多在于儿童及青少年时期，但研究发现中国30岁以上新诊断T2DM患者中LADA患病率为5.9%，LADA患者占全国新诊断T1DM患者65%，由于缺乏对LADA诊断及临床特点的深入研究，部分患者在疾病初期可能被错误地诊断为T2DM。
当这些患者出现酮症酸中毒症状或胰岛细胞衰竭至需要依赖胰岛素控制血糖时，他们的诊断才会被更正为LADA。然而对于胰岛功能的严重衰竭，往往都是不可逆性的损伤，长期高血糖侵犯损伤神经、大血管、微血管，导致多种并发症的产生，包括：糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病大血管病变、糖尿病周围神经病变、酮症酸中毒等。因此，临床上应尽早明确诊断，延缓患者胰岛细胞功能衰竭，以期延缓LADA患者病情发展[2-4]。
关于LADA的诊断标准，目前尚未有明确的定论，相关研究领域对其了解也相对有限。LADA患者与T1DM患者在遗传背景和免疫特征上展现出相似性，其共同特点在于免疫介导的胰岛细胞病理进展相对缓慢，进而导致胰岛细胞功能逐渐下降。然而，最近几年的研究揭示了一个重要发现：超过半数的T1DM病例发生在成年期。LADA的早期临床特征与T2DM相似，而在成人中>95%的糖尿病病例为T2DM，造成了临床鉴别的困难。
2021年中国专家共识推荐LADA的诊断标准为：（1）发病年龄>18岁；（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。具备上述标准3项，即可以诊断LADA。ADA发布的2024年糖尿病诊疗指南中新增了对成人疑似T1DM的筛查流程，表型和T1DM重叠的成人应进行胰岛自身抗体检测，对于胰岛素自身抗体阴性患者，若C肽200pmol/L，进行单基因糖尿病检测；对于3年内200pmol/L
糖尿病自身抗体是诊断LADA的必要检验指标，GAD、ICA、IAA阳性率都远高于T2DM，尤其是在LADA诊断中有较大意义。GAD是目前公认的诊断LADA最敏感的免疫学指标，具有出现早、持续时间长、年龄跨度大、阳性率高，能够预测胰岛B细胞功能等特点。
典型的LADA患者通常超过35岁，不伴肥胖，临床特征：①非胰岛素依赖期（早期），临床表现貌似T2DM，可饮食控制或使用口服降糖药控制；②胰岛素依赖期：胰岛功能损伤，酮症倾向，血糖水平不稳定，必须使用胰岛素治疗。根据GADA滴度，可分为LADA1型和LADA2型。①LADA1型：体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征；②LADA2型：体型与T2DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征。本例患者合并高脂血症，体型中等，诊断为LADA2型。
LADA患者在疾病初期，其体内尚存的胰岛细胞仍具备一定的胰岛素分泌功能。然而，随着病情的不断发展，胰岛细胞功能逐渐衰竭，导致胰岛素分泌不足，胰岛素治疗有助于更有效地维持患者的血糖及代谢水平。但是否于早期即进行胰岛治疗、胰岛素治疗的最佳干预阶段、胰岛素治疗后的影响如何等问题仍旧存在争议；二甲双胍常被作为糖尿病一线降糖药物，它可以增加体内胰岛素的敏感性、减轻体重、降低低密度脂蛋白水平和动脉粥样硬化进展的风险，但没有证据表明它可以改善长期LADA患者血糖水平[9,10]。
本例患者一直按照T2DM治疗，开始病情尚可控制，近半年多次出现糖尿病酮症甚至酮症酸中毒，说明以往的诊断治疗存在一些问题。此次入院经过全面检查明确诊断为LADA。该类患者胰岛功能差，血糖极不稳定，为更好地调整胰岛素用量，建议住院期间使用胰岛素泵治疗，可以更好地模拟生理性胰岛素分泌，同时进行72小时动态血糖监测，以便可以更加精准地掌握患者的血糖波动和血糖数值。如果患者经济条件允许，建议出院以后购买胰岛素泵，在家继续使用，血糖控制更佳，更可以延缓心脑肾及微血管的并发症。如果不能接受长期的胰岛素泵治疗，待患者血糖平稳后，出院前换成睡前长效胰岛素类似物，早、中、晚三餐前速效胰岛素类似物皮下注射，以期良好地控制血糖。
近年来，我国LADA患病率呈现逐年上升趋势，但在其诊断及临床特点方面的分析却相对欠缺。通常情况下，LADA患者在出现DKA起病或胰岛功能已进入衰竭阶段需要依赖胰岛素控制血糖时，才引起临床的关注和诊断分型，从而错过了保护胰岛功能的最佳时机。尤其是对于处于中年期的LADA患者，其临床表现与T2DM存在较高的相似性，因此在临床上容易被误诊为T2DM。
参考文献
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来源：国际糖尿病