摘要：目前，心血管疾病是全世界的主要死亡原因。据估计，到2030年，将有近2360万人死于心血管疾病，主要原因是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）或外周动脉疾病（PAD）。其中，CAD是威胁人类健康的主要疾病之一，尤其

目前，心血管疾病是全世界的主要死亡原因。据估计，到2030年，将有近2360万人死于心血管疾病，主要原因是冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）或外周动脉疾病（PAD）。其中，CAD是威胁人类健康的主要疾病之一，尤其是冠状动脉粥样硬化斑块破裂所引发的急性心肌梗死（AMI），是目前全球导致死亡率的主要病因。高血压、吸烟、糖尿病、缺乏运动、肥胖、高胆固醇和家族史都会增加患冠心病的风险。慢性肾脏疾病和代谢综合征也与冠心病相关，但冠心病的具体发病机制尚不清楚。尽管采用了标准治疗，但冠心病的死亡率仍然很高，这也就意味着为冠心病的诊治开辟新的治疗靶点是当务之急。

已有研究表明，肠道微生物群组成的变化与多种疾病之间均具有相关性，如动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭、肥胖和2型糖尿病等。所以，冠心病与肠道菌群的关系引起了人们极大的兴趣。研究显示，除了肠道微生物群组成的改变外，肠道微生物群的代谢产物也已被确定为CAD发展的一个重要推动因素（图1所示）。冠心病患者肠道菌群的改变主要为拟杆菌和厚壁菌，其中拟杆菌比例降低、厚壁菌比例升高；肠道菌群通过增加益生菌、减少致病菌实现对CAD患者的保护作用。CAD 的发病率与肠道菌群的改变有关，肠道菌群的多样性和组成在 CAD 患者和健康对照之间不同，即 CAD 患者的拟杆菌门（56.12％）比例较低，而厚壁菌门比例较高（37.06％）[1]；从粪便样品中提取肠道菌群DNA，发现CAD患者乳杆菌增加，而拟杆菌降低[2]；另外，CAD患者肠道菌群中肠杆菌科和链球菌属增加也同样影响机体的健康状态[3]；更有研究发现，拟杆菌有助于预防冠状动脉粥样硬化[4]。

1影响氧化三甲胺浓度

氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）是近年来受到人们普遍关注的一种肠道菌群代谢产物[5]，通过肠道菌群代谢摄入食物中的胆碱、L-肉毒碱等营养物质后生成三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA又进一步由肝肠循环进入肝脏，后在短时间内被氧化生成TMAO而进入体循环，最终经肾脏排出[6]。

研究发现，TMAO通过造成内皮细胞功能紊乱影响早期动脉粥样硬化[7]。此外，TMAO水平的升高可以通过增加血小板的活性使其聚集、黏附，从而使凝血速度加快并促进血栓形成[8]，从而增加血栓形成的风险，因此可以明确的是，TMAO水平的升高会增加患心血管疾病的风险并且加重疾病的严重程度[9]。随着对TMAO研究的不断推进，研究人员发现，TMAO在冠心病（CAD）的发生发展中起到重要推动作用。

通过对肠道微生物移植结果的研究发现，TMAO的生成和血栓形成之间的相关性是可传递的，这也进一步证实了在进行了肠道微生物移植的供受者之间，动脉粥样硬化的易感性可以通过TMAO的生成来传递[10]。另外研究表明，给无菌小鼠喂食肉碱后TMAO浓度没有明显变化，但在肠道菌群移植治疗后，TMAO浓度可明显降低，这说明肠道菌群移植治疗可能通过影响肠道代谢产物TMAO的浓度从而对动脉粥样硬化形成起到抑制作用[11]。

2影响短链脂肪酸代谢

短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），是肠道内产生的具有免疫调节活性的小分子化合物[12]，人体胃肠道每天约产生50～100 mmol/L的SCFAs，主要包括醋酸盐、丁酸盐和丙酸盐[13]，不仅和肠上皮细胞的能量供应有关，而且影响肠黏膜屏障的通透性，同时起到抗炎作用。SCFAs可对组蛋白去乙酰化酶进行抑制，对基因表达进行调控，同时使核转录因子NF-κB被抑制，从而降低促炎因子基因的表达，起到抑制肠道炎症反应的作用[14]。

有丙酸盐治疗小鼠心肌梗死的研究结论显示，丙酸盐能够促进心肌梗死后小鼠心肌细胞增殖和心脏再生[15]。有心血管疾病的研究发现，丁酸盐对动脉粥样硬化有一定的保护作用，它不仅可以降低炎症因子，起到抗炎的作用，而且还能通过降低TNF-α型血管细胞的黏附分子，以及降低巨噬细胞与内皮细胞的粘附力，进而抑制泡沫细胞的生成[16]，使动脉粥样斑块的进展得到抑制，从而降低患心血管疾病的可能。

对患有动脉粥样硬化人群及小鼠进行肠道菌群移植治疗后，结果显示产丁酸盐的真杆菌属和罗斯菌属的数量均显著降低。上述研究结果都表明了肠道菌群移植治疗CAD可能是通过影响SCFA的代谢途径从而达到治疗目的，针对SCFA的研究是肠道菌群代谢产物对心血管疾病预防与治疗的关键。然而目前仍需要进行更多的临床研究来验证并提供数据支撑。

3影响脂多糖的生成

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是肠道中的革兰氏阴性菌膜的一种成分，由含糖脂的碳水化合物和脂质A部分组成，可转移到体循环中引起非脓毒性低度内毒素血症。LPS位于动脉粥样硬化斑块内，具有由NOX2的活化介导的促氧化特性[17]，与活化的巨噬细胞和冠状动脉血栓密切相关，能够促进动脉粥样硬化与血栓形成。有研究分析了接受肠道菌群移植的小鼠体内LPS与TLR4水平较对照组降低，而LPS能够加速主动脉粥样硬化，同时增加了促炎因子的产生[18]。这也就表明，肠道菌群移植治疗CAD可能是通过影响脂多糖的生成而发挥作用，这为进一步治疗CAD提供了新的研究思路。

越来越多的证据支持肠道菌群移植治疗可以缓解与免疫系统、抑郁、焦虑、2型糖尿病、肥胖以及胃肠道和心血管健康相关的疾病[19]。乳杆菌和双歧杆菌是临床上最常用的益生菌，并被验证可能对CAD具有保护和缓解作用。动物模型结果表明，冠状动脉结扎前用植物乳杆菌299v补充剂治疗的大鼠梗死面积减少，左心室功能改善[20]。另外，在高胆固醇血症ApoE2/2小鼠中，给予嗜黏液阿克曼氏菌移植治疗可通过恢复肠道屏障改善炎症并减少动脉粥样硬化病变[21]。

Sun[22]等人的研究是一项为期6个月的随机双盲安慰剂对照临床研究。从威海市市立医院招募80例被诊断为CAD的患者，由心脏病专家筛选后随机分为治疗组和安慰剂组，记录患者自填问卷和临床指标，主要评估指标为冠状动脉疾病的各项临床指标，即心绞痛频率（AF）、心绞痛稳定性（AS）、疾病感知、身体限制（PL）、治疗满意度（TS）、焦虑和抑郁水平（以焦虑自评量表评分[SAS]和抑郁自评量表评分[SDS]评价）；血清指标包括白细胞介素-6 （IL-6）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐；还有白细胞计数。

干预后第180天，与安慰剂组相比，治疗组的AF、PL明显得到改善，AS和TS的亚评分分别增加了1.13倍和1.08倍。此外，治疗组增强了抗抑郁和抗焦虑作用(SAS和SDS作为评价标准)。并且研究显示，治疗组6个月内的IL-6和LDL-C水平显著降低。另一方面，两组之间的谷丙转氨酶（一种肝功能指标）、血尿素氮（一种肾功能指标）、肌酐和白细胞计数水平无显著差异。在6个月的随访期间，治疗组的不良反应发生率（15.7%）显著低于安慰剂组(25%；P, 0.05)。这些结果表明，肠道菌群移植作为辅助治疗可显著改善CAD相关临床症状，减少不良事件的发生。研究中更是说明了肠道菌群移植治疗的关键途径是通过调节肠-心/脑轴和宿主反应所致（如图2所示[22]）。肠心轴是最近在心血管疾病研究领域建立起来的一个概念，两个身体部位之间的双向相互作用可能为CAD的诊断和治疗提供创新和有前途的选择[23]。这些研究发现都证实肠道菌群移植治疗可能是一种有最具潜力的方法来延缓冠心病的疾病进展及改善其治疗预后。

肠道菌群失调是肠道微生物组成的慢性改变，能通过多种途径影响上皮屏障功能及肠道通透性，导致血管收缩、增加炎症反应、损害血管内皮功能，加重动脉粥样硬化和血栓形成，进而影响冠心病（CAD）的发生和发展。CAD的具体发病机制复杂，病程长且难以治愈，因此其治疗仍然是世界医学界难题。但随着对肠道微生态疗法的深入研究，我们发现肠道菌群移植被证实有一定疗效，将来或可成为治疗CAD的新希望和治疗靶点。

来源：元奥生物