摘要：cGAS-STING通路是固有免疫系统识别胞质DNA并启动免疫应答的重要分子开关，其下游包括IRF3-I型干扰素（IFN-I）和NF-κB两条主要的信号轴，在肿瘤等重大慢病中发挥关键作用。靶向激活STING的策略在肿瘤免疫治疗中极具潜力，已有多种STING激动

点评 |卞修武（中国科学院院士）、黄波（中国医学科学院基础医学研究所）、高大明（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

cGAS-STING通路是固有免疫系统识别胞质DNA并启动免疫应答的重要分子开关，其下游包括IRF3-I型干扰素（IFN-I）和NF-κB两条主要的信号轴，在肿瘤等重大慢病中发挥关键作用。靶向激活STING的策略在肿瘤免疫治疗中极具潜力，已有多种STING激动剂进入临床转化阶段。但均面临疗效有限等挑战，亟待阐明内在机制，提升疗效。

2025年3月10日，复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员团队在Cancer Cell发表题为“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”的研究论文，揭示了STING激动剂诱导单核细胞内源性PD-L1介导免疫抑制的全新机制，并提出通过STING信号重编程提升治疗疗效的新策略。

团队研究发现，STING信号激活在触发抗肿瘤免疫应答的同时，通过经典STING-IRF3-IFN-I信号轴，诱导肿瘤微环境中PD-L1high单核细胞显著扩增。这群由STING诱导的PD-L1high单核细胞体内转输可明显加速小鼠肿瘤进展，而当这群单核细胞的PD-L1被敲除时，其促癌功能转变为抑癌功能。进一步，利用条件性敲除模型发现，单核吞噬系统中PD-L1的缺失可系统性增强STING激动剂的抗肿瘤效果。值得注意的是，传统的PD-L1抗体通过阻断细胞表面PD-L1分子的治疗方式，仅部分抑制PD-L1high单核细胞介导的肿瘤生长。以上结果表明，STING诱导的单核细胞内源性PD-L1是其治疗抵抗的关键，为提升STING激动剂临床疗效提供靶点。

为解析STING信号上调内源性PD-L1的分子机制，团队通过对比PD-L1high、PD-L1low/–及PD-L1-KO单核细胞的转录组特征发现，STING信号通过IRF3驱动I型干扰素产生时，诱导PD-L1high促癌单核细胞形成；而通过NF-κB通路激活时，则促进PD-L1low/–抗癌单核细胞形成。基于此，团队提出通过模拟NF-κB信号“重定向”STING下游通路的治疗新理念。经筛选发现，单核细胞中高表达的TLR2信号具有作为STING调控通路的潜能。TLR2激动剂预处理可显著抑制STING诱导的PD-L1上调及促肿瘤功能。机制上，TLR2信号通过诱导STING的K63泛素化，增强其与TRAF6的相互作用，促进NF-κB活化并抑制IRF3-IFN信号轴，从而促进单核细胞转化为PD-L1low/–抗癌型细胞。在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多种小鼠模型，以及人源化免疫系统-肿瘤移植模型中，TLR2/STING激动剂联合治疗均显著抑制肿瘤生长，并诱导系统性抗肿瘤免疫应答。

本研究首次揭示STING下游通路之间的动态平衡决定单核细胞的功能命运，阐明单核细胞内源性PD-L1作为免疫检查点分子的非经典作用机制，并提出通过TLR2/STING信号重编程克服治疗抵抗的创新策略。

复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员为该论文的共同通讯作者，宋欢住院医师、陈琳博士后、潘宣宣博士生为共同第一作者。

专家点评

卞修武（中国科学院院士，第三军医大学西南医院）

cGAS-STING是机体免疫系统感知胞质DNA并启动免疫反应的重要机制。已有大量临床前研究发现，激活cGAS-STING通路诱导I型干扰素依赖的抗肿瘤免疫效应。然而应用STING激动剂在多种实体瘤中开展临床研究发现，STING激动剂单药及其与免疫检查点抑制剂联用的临床疗效均十分有限，亟需深入且全面地解析STING体内作用机制，以改变临床用药策略。

复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员团队最新研究发现，STING激动剂通过激活肿瘤微环境中单核细胞的IRF3-I型干扰素信号轴，诱导内源性PD-L1上调表达；胞内高表达PD-L1的单核细胞，并不能被表面PD-1抗体所抑制，并显著促进肿瘤生长和进展，削弱STING激动剂介导的抗肿瘤免疫效应。机制研究发现，STING下游IRF3-IFN信号轴激活的同时，其下游的NF-κB信号通路被显著抑制。利用TLR2信号预处理可通过促STING与TRAF6结合的方式，将IRF3-IFN信号转向NF-κB信号，进而下调STING介导的内源性PD-L1表达，且这一下游信号转换效应并不会发生于树突细胞，也不影响T细胞和NK细胞的功能活性。联用TLR2和STING激动剂治疗多种小鼠肿瘤、以及人源免疫系统小鼠荷载的人肿瘤模型，结果均提示，该联用方案有效抵抗高表达PD-L1的单核细胞介导的免疫抑制，更产生显著增强的局部及系统性抗肿瘤免疫反应。本研究揭示了STING激动剂治疗抵抗的关键机制，为其开发应用及临床方案制定提供重要的理论依据。

专家点评

黄波（中国医学科学院基础医学研究所，中国免疫学会理事长，教授）

STING通路是先天免疫系统的核心组成部分，在抗病毒感染和抗肿瘤免疫反应中扮演着关键角色。STING的激活能够诱导I型干扰素（IFN-I）和多种炎症因子的产生，从而增强免疫应答。基于其强大的免疫激活能力，STING激动剂在临床前研究中展现出显著的抗癌潜力。然而，临床试验中STING激动剂的表现欠佳，具体机制不明。

复旦大学附属华山医院刘杰教授和骆菲菲研究员团队的最新研究成果揭示了STING激动剂治疗耐药的关键机制，并提出了一种通过TLR2预激活重塑STING信号通路、增强STING激动剂抗肿瘤疗效的新策略。研究发现，STING激活会诱导肿瘤微环境中的单核细胞高表达PD-L1，主导了对STING激动剂治疗的耐药性。进一步研究表明，STING通过IRF3-IFN-I轴诱导细胞内源性PD-L1的表达，介导了这些单核细胞的促肿瘤功能。为了克服这一耐药机制，研究团队探索了TLR2预激活对STING信号通路的影响。结果发现，TLR2的激活能够重编程STING信号的下游通路，将其从经典的IRF3-IFN轴转向NF-κB通路。这种信号通路的转换促使原本具有促癌特性的单核细胞转变为抗肿瘤效应细胞，从而在多种实体瘤模型中显著增强治疗效果。这一发现不仅揭示了肿瘤单核细胞内源性PD-L1在促进肿瘤对STING激活的耐药性方面的关键作用，还提出了一种通过精细调节STING信号输出，克服STING激动剂治疗抵抗的新策略，对提升当前肿瘤免疫治疗的疗效具有重要意义。

专家点评

高大明（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，研究员）

cGAS-STING通路在识别细胞质DNA并触发免疫反应中至关重要。作为激活天然免疫的重要途径，STING激动剂已被证实可参与调控抗肿瘤免疫应答，并推进至临床研究阶段。但其适用条件及对肿瘤治疗的效果尚未充分阐明，严重制约其进一步使用并充分发挥临床疗效。

2025年3月10日，复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员团队在《Cancer Cell》的论文，系统揭示了STING信号诱导肿瘤浸润单核细胞内源性PD-L1表达的作用，为STING激动剂治疗抵抗的现象提供了机制性的解释，为肿瘤免疫治疗提供了重要见解。该研究发现，STING激动剂通过激活经典IRF3-I型干扰素信号轴，诱导肿瘤微环境中PD-L1hi单核细胞显著增殖，而这些细胞对肿瘤具有显著的促癌功能。研究团队进一步发现，利用TLR2信号可增强STING与TRAF6结合，通过抑制IRF3-IFN信号轴实现NF-κB信号通路的“重定向”，从而诱导PD-L1lo/-单核细胞并拮抗PD-L1hi单核细胞产生。根据此发现，研究团队设计了TLR2/STING激动剂联合治疗的方案，并在多种肿瘤模型中均展现出显著的抗肿瘤疗效。这一研究首次揭示了PD-L1hi单核细胞在STING激动剂治疗抵抗中的关键作用，并解析了产生机制，提出了重定向STING下游通路以增强抗肿瘤免疫应答的创新策略。该研究不仅为优化STING激动剂的临床使用提供了新思路，也为开发新型免疫治疗策略开辟了新途径。

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来源：错失健康最可惜