山西农大植保学院在植物源农用杀虫小分子创制领域取得系列研究进展

摘要：天然产物以其丰富的生物活性和多变的结构骨架，长久以来一直为新型农药和医药的创制提供了重要的灵感和资源。其中，植物天然产物作为一类植物所蕴含的次生代谢产物，通常在植物抵御外界昆虫等有害生物侵害中扮演者先天化学防御物质的重要角色。而利用植物天然产物衍生的系列“类天

天然产物以其丰富的生物活性和多变的结构骨架，长久以来一直为新型农药和医药的创制提供了重要的灵感和资源。其中，植物天然产物作为一类植物所蕴含的次生代谢产物，通常在植物抵御外界昆虫等有害生物侵害中扮演者先天化学防御物质的重要角色。而利用植物天然产物衍生的系列“类天然产物”分子可为候选农药分子及新颖农用靶点的发现提供重要的潜力。

近期，山西农业大学植物保护学院杨春/郅晓燕与曹挥教授、郭艳琼教授以及王熠老师等人合作，基于两类植物天然产物为模板，经系统结构优化，最终制备了一些结构新颖、生物活性优异的杀虫小分子，并初步揭示了这类物质的构效关系，为其进一步开发为农用候选药物分子奠定了基础，取得了系列研究成果。主要有：

（1）Honokiol和magnolol是两种源自我国传统中药厚朴（Magnolia officinalisRehd.）中具备独特连苯酚骨架的天然新木脂素类化合物。因其拥有多种重要的药理活性而备受关注。近年来，有学者发现这两个天然小分子同样显示出良好的杀虫和抗菌活性，在农用领域潜力巨大。因此，在前期研究基础上，科研团队通过[3+2]偶极环加成反应，成功在honokiol和magnolol的烯丙基侧链上构筑了异恶唑啉杂环，并进一步评估了这些衍生物对2种重要农业害虫的杀虫作用（图-1）。结果表明，13个衍生物表现出远优于母体和阳性对照的杀虫活性。尤其是化合物8d和15d在50 μg/mL的较低剂量下，其温室盆栽防治效果甚至可以媲美商业化杀虫剂。同时，哺乳动物细胞模型试验证实这些化合物对人永生化角质形成细胞系（HaCaT）具有温和的细胞毒性，说明在皮肤暴露的情况下此类化合物对人类依旧较为安全。根据上述研究，部分异恶唑啉杂化的honokiol和magnolol衍生物具有作为新型绿色农用杀虫剂的潜力。相关成果以“Natural biphenyl-type neolignans as resources of pesticide candidates: Assembly, insecticidal potency, and cytotoxicity of honokiol/magnolol analogues of isoxazoline hybridization via [3+2] dipolar cycloaddition”为题发表于《Journal of Agricultural and Food Chemistry》上（I区Top,https://doi.org/10.1021/acs.jafc.4c09830）。

图-1 异恶唑啉杂化的honokiol和magnolol类衍生物及其对小菜蛾的防治效果

（2）基于honokiol为先导物，经硝化、还原和环化等反应，巧妙地将关键的苯并恶唑结构融入honokiol分子骨架中，制备了一批结构新颖的2-胺基苯并恶唑honokkol类衍生物（图-2）。生物测定发现，衍生物7″a910d和10j对小菜蛾的胃毒中浓度远低于前体和阳性对照药剂，而且化合物7d10d和10j还同样表现出优异的拒食作用。温室盆栽试验也证实了化合物10d和10j对小菜蛾具有良好的防治效果，对供试植物具有明显的保护效果。依据上述研究可知，部分苯并恶唑融合的honokiol类衍生物可作为杀虫候选分子进一步开发利用。相关成果以“Novel pesticide candidates inspired by natural neolignan: Preparation and insecticidal investigation of honokiol analogs containing 2‑aminobenzoxazole-fused core scaffold”为题发表于《Journal of Agricultural and Food Chemistry》上（I区Top,https://doi.org/10.1021/acs.jafc.4c03080）。

图-2 苯并恶唑融合的honokiol类衍生物及其对杀虫效果

（3）在前期研究基础上，以活性亚结构拼接策略为指导，制备了大量结构新颖的多杂环融合型honokiol类衍生物，并评估了其农用潜力（图-3）。结果显示，衍生物I1和I2对玉米粘虫的胃毒作用强于母体和阳性对照药剂。E2和G9表现出明显的抑制卵孵化活性，这为首次发现该类化合物具备杀卵作用，对拓展此类化合物的生物活性谱意义重大。此外，7个衍生物展示出了对小菜蛾优异的胃毒活性，优于母体和阳性对照药剂。相关成果以“Assembly of thioether analogs from 2-mercaptobenzoxazole-fused honokiol and heterocyclic scaffolds and evaluation of their agrochemical potential”为题发表于《Pest Management Science》上（I区Top,http://doi.org/10.1002/ps.8733）。

图-3 多杂环拼接的honokiol类衍生物及其部分强杀虫活性的化合物

（4）天然柠檬苦素类（limonoids）是主要存在于芸香科和楝科植物中具有高度氧化四环三萜结构的化合物，是这类植物抵御外界虫害入侵的化学防御物质。其中，柠檬苦素（limonin）是一种常富集在柑橘、柚子等果实剥离组织（种子、果皮等）中的天然苦味物质。科研团队基于组合合成策略，构建了包含5类不同杂环支架的柠檬苦素肟醚类似物（图-4）。生物测试结果表明，相较于母体，几乎所有的目标化合物都表现出不同程度增强的杀虫活性。其中，7个衍生物显示出对小菜蛾明显的胃毒活性，6个化合物对玉米粘虫的胃毒作用显著。而毒理学试验发现这类化合物对人永生化角质形成细胞系（HaCaT）均表现出温和的毒性，说明对哺乳动物的安全性较高。进一步构效关系研究发现新引入的这些杂环结构对此类化合物的杀虫作用起到了积极的提升作用。可以看出，以上述化合物为代表的柠檬苦素类衍生物具有安全、高效的特点，是一类潜在的农用杀虫物质。相关成果以“Redevelopment of limonoid as potential pesticidal resource from non-edible wastes of the citrus industry: Combinatorial synthesis and insecticidal evaluation of limonin-derived oxime ethers with scaffold diversity”为题发表《Industrial Crops & Products》上（I区Top,https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2024.119215）。