摘要：为应对快速变化的市场需求，客户需要将一个PROTAC创新药产品加速推进IND注册，同时面临着：已有工艺不成熟，难以放大，以及杂质控制未达要求等挑战。博腾作为其CMC服务供应商通过快速高效的技术转移、新路线探索与开发、结晶工艺开发、质量控制研究，供应链开发等并适

转自：博腾股份Porton

引言综述

为应对快速变化的市场需求，客户需要将一个PROTAC创新药产品加速推进IND注册，同时面临着：已有工艺不成熟，难以放大，以及杂质控制未达要求等挑战。博腾作为其CMC服务供应商通过快速高效的技术转移、新路线探索与开发、结晶工艺开发、质量控制研究，供应链开发等并适时调整了其整体CMC解决方案，最终在6个月内实现了从实验室克级到数十公斤级的生产和交付，并支持客户顺利完成IND注册。

从研发到生产，博腾为客户提供了全面、可靠、快速、合规且一站式的服务，为客户的商业成功保驾护航。

项目背景：

临床阶段：IND/Phase I到Phase II

合成步骤：5个GMP化学步骤

生产规模：50kg

项目亮点：

新路线探索与开发

4个中间体的结晶工艺开发，API的晶型研究及结晶工艺开发

分步式清除钯金属残留策略

导语

PROTAC技术通过“降解而非抑制”的机制革新，为靶向传统不可成药蛋白和解决耐药难题提供了全新路径。尽管仍面临药物设计和递送挑战，但其在肿瘤、自免疾病等领域的临床潜力已推动全球药企加速布局，未来有望成为小分子药物研发的核心突破方向。截至2025年，近40款PROTAC药物进入临床试验，适应症覆盖肿瘤（乳腺癌、前列腺癌等）、自免疾病、神经退行性疾病。但是，作为一类全新的API分子，由于其具有较大的分子量和众多官能团，分子中同时存在难溶性杂芳环和不利于结晶的柔性Linker结构，导致其面临着合成路线长、各官能团之间复杂的兼容性和选择性、中间体与API不易结晶纯化等挑战，这些都给PROTAC药物的开发和CMC团队带来了新的课题。

‌‌项目背景

为应对快速变化的市场需求，客户需要将一个PROTAC创新药产品快速推进IND注册，同时面临已有工艺不成熟，难以放大，以及杂质控制未达要求等挑战。作为一家服务于全球创新药物的CDMO公司，博腾在研发和制造服务方面经验丰富，特别是在PROTAC药物开发领域，参与了全球多个客户超过10个PROTAC的开发项目，为客户提供了全面、可靠、快速、合规且一站式的服务。从研发到交付，满足客户的供应链需求，助力客户项目的商业成功。

多维度工艺创新，攻克CMC挑战

在此PROTAC项目中，博腾团队在快速熟悉客户原有路线和工艺的基础上，针对CMC面临的困难和挑战，分别从新路线探索与开发、结晶工艺开发、分步式清除钯金属残留策略三个方面对工艺提出了全面而又具开创性的优化方案。

新路线探索与开发

客户原有合成路线为药化研究阶段打通的路线，其基于组合化学设计，对于放大工艺可操作性，杂质控制，成本经济性等方面考虑的比较少，导致其第一步Suzuki偶联反应选择性不好，生成较多副产物，难以通过结晶实现中间体纯化：

博腾通过对反应杂质的高效分析，快速确定其生成机理系I和Br之间选择性不足导致，并创造性的提出以下新路线，并在路线探索中合理调整N-保护基策略，成功开发了如下的新路线，通过在先后不同阶段分别引入Br和I，使得第一步的Suzuki偶联达到专一的选择性，大幅提高了收率，并且较为干净的反应大大简化了纯化工艺。新路线两步Suzuki偶联加上碘化反应的总收率相比原路线两步Suzuki偶联从34%提高到了45%，从而显著降低了生产成本。

高效结晶工艺开发

客户提供原始技术包中所有中间体和最终API都是通过柱层析纯化的，不适合放大生产。并且博腾团队发现，在两次Suzuki偶联后中间体母核串联了多个杂芳环和bis-4,4’-piperidylmethylene linker结构，导致其在常见的溶剂体系中溶剂度极差，但是又极易以油状或凝胶状析出，对结晶纯化工艺开发带来巨大的挑战。

博腾结晶团队由世界一流的科学家组成，分布于上海和美国新泽西。专家团队通过对各个中间体及API进行了高效的高通量溶解度测试和结晶条件筛选，成功为各个中间体及API都开发出结晶工艺，并且析出的固体均性状良好，有较好除杂能力，适宜GMP工业化生产。另外，博腾结晶团队在开发API的结晶工艺过程中发现了API三种不同晶型，并对其都进行了全面的表征，为客户未来布局晶型专利打下了基础。

去除金属残留策略开发

合成路线中的两步Suzuki偶联带来了严重的钯残留问题。结合对每一步中间体新开发的结晶工艺，博腾团队设计了在前后三个反应步骤后处理中加入1个活性炭吸附，1个络合剂水洗和一个巯基硅胶吸附操作，成功将最终API产品中的钯含量降至2ppm以下，并在后续放大生产中稳定重现。

高效资源整合，实现GMP快速交付

为保证集中资源攻克技术难题，博腾协调各研发和生产资源，包括国内重庆和上海2个研发中心，并与美国结晶团队专家深度合作。博腾通过优秀的技术转移能力和项目管理能力，并合理协调供应链订购新的起始原料，团队通力协作，最终推动了项目第一阶段在6个月内完成从实验室到50公斤GMP生产的交付，完美配合了客户了IND申报和一期临床的顺利开展。

总结

博腾作为该PROTAC药物的CMC服务供应商，针对PROTAC药物开发中的合成路线复杂、结晶纯化困难、杂质控制严格等核心挑战，提供了全面且定制化的解决方案。通过快速高效的技术转移、新路线开发与优化、结晶工艺创新、质量控制研究及供应链支持，博腾团队灵活调整CMC策略，成功在6个月内实现了从实验室克级到数十公斤级GMP生产和交付，并助力客户顺利完成IND注册。博腾端到端的技术服务平台、卓越的项目管理能力以及高效的生产运营在本项目中得到了充分验证。目前，博腾继续为客户提供支持，推进该药物临床二期的开发进程，彰显了其在PROTAC药物领域的领先服务能力与长期合作价值。

博腾PROTAC药物CDMO服务平台

凭借20年传统小分子药物服务经验，具备为PROTAC药物提供合成砌块开发、原料药工艺开发及生产、制剂开发及生产、全面质量研究和CMC注册支持等全方位服务能力。依托全球领先的技术平台，致力于以国际标准为全球制药企业提供药品开发及上市各阶段中间体，原料药到制剂的一站式CDMO服务。

博腾股份为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们致力于以客户为中心，为客户提供卓越的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。

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来源：新浪财经