摘要：胃癌靶向药物分子异质性大、有效靶点少，目前药物靶点有HER-2、Claudin18.2、FGFR、EGFR、VEGFR、MET、TROP2等。拿HER-2阳性晚期胃癌患者举例，虽然可从曲妥珠单抗中获益，但耐药问题不容小觑，很多患者依旧面临复发的风险，因此开发新
胃癌靶向药物分子异质性大、有效靶点少，目前药物靶点有HER-2、Claudin18.2、FGFR、EGFR、VEGFR、MET、TROP2等。拿HER-2阳性晚期胃癌患者举例，虽然可从曲妥珠单抗中获益，但耐药问题不容小觑，很多患者依旧面临复发的风险，因此开发新的药物迫在眉睫。
令人欣慰的是，今年8月，T-DXd在中国获批，单药治疗既往接受过2种或2种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER-2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。这是目前报道的首个且唯一后线治疗胃癌中位总生存（mOS）突破1年的HER2靶向ADC药物，无疑给晚期胃癌患者的治疗带来了新的希望！
2024版胃癌CSCO指南的更新，也正式将T-DXd作为HER-2阳性晚期胃癌患者的三线治疗选择之一。
那么，ADC药物相较于传统药物有怎样的优势呢？目前药物研发现状是怎样的呢？
早在2013年，靶标为HER-2的ADC药物 T-DM1就被批准上市了，用于治疗HER-2过表达乳腺癌患者。与乳腺癌相比，胃癌HER-2表达率表现出更高的时空异质性。针对HER-2过表达的药物可使更多患者获益，释放的药物会影响周围的细胞，包括缺乏HER-2表达的细胞，有助于克服肿瘤异质性的问题，也是克服曲妥珠单抗耐药的途径。
ADC药物结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效杀灭，已成为抗癌药物研发的热点之一。T-DXd是新一代的ADC，在药物设计上相比于T-DM1又做了“升级”，与传统靶向药物相比，ADC具有经典效应及旁路杀伤效应，有助于克服肿瘤异质性以及耐药问题。
截至目前，针对TROP2、HER-2、HER-3、CLDN18.2、Mucin 1等多种受体的ADC药物正在进行胃癌患者的临床试验。其中，HER-2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究靶标。
其中T-DXd由FDA批准用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性胃癌患者，DESTINY-Gastric011研究初步证实了T-DXd在HER2阳性胃癌人群中的生存获益（中位OS为12.5个月，客观缓解率ORR为51%），而DESTINY-Gastric06试验则在中国人群中展现出来具有临床意义的获益。73例中国患者经过治疗后中位无进展生存（mPFS）达5.7个月，中位OS为11.1个月，ORR为28.8%，疗效与DESTINY-Gastric01表现一致。
相信随着更多研究数据的出炉，T-DXd也有望为中国HER-2阳性晚期胃癌患者提供强有力的治疗选择。
当然，ADC药物在晚期胃癌中的联合治疗策略还存在一些新的探索：
01ADC联合免疫治疗
ADC联合免疫治疗可协同增效，选择低毒、耐受性好的ADC可联合发挥更佳治疗效果。抗HER-2 ADC药物联合免疫治疗晚期胃癌的临床研究仍在进行中，其中有DESTINY-Gastric033研究—T-DXd联合免疫一线治疗晚期胃癌研究初步结果提示：ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）联合用药并未增加安全性风险，耐受性尚可，还需进一步确定联合方案的最佳剂量，在风险和收益之间寻求适当的平衡。
02ADC联合单克隆抗体治疗
几项正在进行的临床试验表明，ADC与单克隆抗体联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。在另一项临床试验（NCT04014075）中2，证明T-DXd可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）4目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或雷莫西尤单抗和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗用于HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。
03ADC联合其它药物
药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如：
ADC和吡咯替尼的联用
吡咯替尼能显著诱导HER-2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。
ADC与洛伐他汀联用
洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER-2水平，增强HER-2-ADC结合和内化。
ADC联合WEE1抑制剂
WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂Adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。
目前，HER-2阳性晚期胃癌的治疗已经取得了显著进展，尤其是以T-DXd为代表的ADC药物在二线、三线及后线均显示出显著的疗效和安全性。除HER-2之外，越来越多的靶点如VEGF/VEGFR、CLDN18.2等也被纳入胃癌的研究中，相信未来也将取得突破性进展。免疫联合抗HER-2靶向治疗和化疗“靶免化”联合治疗也是重要的治疗策略。因此，我们应该对未来保持信心，相信这一多发且棘手的肿瘤一定会得到更好的控制！
参考文献（向上滑动阅览）
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来源：向优而生