Nat Commun丨杨鹏远/陈润生团队合作揭示HBV相关肝癌免疫逃逸新机制

摘要：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是导致我国肝癌（HCC）的最重要因素之一，我国80%以上肝癌患者都源于HBV慢性感染。研究表明HBV感染过程中病毒编码的HBx等抗原可诱导TGF-β信号高度活化，激活肿瘤细胞发生间充质转化或作用于免

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是导致我国肝癌（HCC）的最重要因素之一，我国80%以上肝癌患者都源于HBV慢性感染。研究表明HBV感染过程中病毒编码的HBx等抗原可诱导TGF-β信号高度活化，激活肿瘤细胞发生间充质转化或作用于免疫细胞引起免疫耐受促进肿瘤的发生发展，但其调控机制仍有待进一步阐明。

2025年2月28日，中国科学院生物物理研究所杨鹏远团队和陈润生团队在Nature Communications上发表题为

HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8T cell via the long noncoding RNAHDAC2-AS2的研究论文，阐明了HBV相关肝癌外泌体中非编码RNAHDAC2-AS2调控免疫逃逸新机制，该研究有望为HBV相关肝癌提供新的诊疗靶标。

研究团队筛选出TGF-β刺激后差异表达最显著的lncRNA——HDAC2-AS2，发现过表达或敲低HDAC2-AS2并不影响肿瘤自身生长，但显著促进C57小鼠皮下肿瘤生长。机制研究表明，肿瘤细胞中的HDAC2-AS2可被包裹在外泌体中分泌到微环境里，HCC患者血浆外泌体中也可检测到更高水平的HDAC2-AS2表达。免疫功能研究发现，外泌体中的HDAC2-AS2可以被CD8+ T细胞摄取，通过结合胞内的细胞周期蛋白依赖激酶9（cyclin-dependent kinase 9，CDK9），导致胞内CDK9蛋白水平下降从而诱导CD8+ T细胞的耗竭及凋亡，并抑制CD8+ T细胞杀伤功能。多组学分析发现CDK9在CD8+ T细胞活化和杀伤效应中发挥关键的调节作用。研究团队分析了接受ICB治疗肝癌患者的sc-RNA数据库，发现CDK9可以增强ICB治疗时CD8+ T细胞的功能，HDAC2-AS2高表达的肝癌在PD-1抗体治疗中更加获益。