摘要：肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又称渐冻症，是一种成人期发病的神经退行性疾病，其主要特征为：由于上、下运动神经元的退化，导致肌肉无力、萎缩和瘫痪，病情进展迅速，且目前的治疗手段有限。额颞叶痴呆（Fronto

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又称渐冻症，是一种成人期发病的神经退行性疾病，其主要特征为：由于上、下运动神经元的退化，导致肌肉无力、萎缩和瘫痪，病情进展迅速，且目前的治疗手段有限。额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD）主要表现为额颞叶神经元的退化，从而引发了行为和语言功能障碍。尽管ALS和FTD的受累区域不同，但两者具有相似的病理特征和遗传病因，尤其是位于C9ORF72基因第一个内含子中的GGGGCC重复序列异常扩增。该扩增通过非AUG起始的蛋白翻译机制，产生多种二肽重复蛋白（DPR）。其中，富含精氨酸的DPR（R-DPRs），如多聚甘氨酸-精氨酸（poly-GR）和多聚脯氨酸-精氨酸（poly-PR），对神经元的毒性尤为显著。然而，过往的研究尚未完全阐明R-DPRs介导的神经元毒性机制，因此缺乏针对该毒性的有效治疗策略。

2025年3月11日，约翰斯霍普金斯大学医学院孙疏影团队在Neuron杂志在线发表题为PTPσ-mediated PI3P regulation modulates neurodegeneration in C9ORF72-ALS/FTD的研究文章，发现R-DPRs导致神经元内磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）水平下降、内体-溶酶体功能异常，从而引发神经元毒性。通过抑制PTPσ的功能可以纠正上述异常，为C9ORF72-ALS/FTD提供了新的治疗策略。

在此项研究中，研究人员利用CRISPRi技术在人源多能干细胞分化的神经元中筛选出能促进有poly-GR表达的神经元存活的调控因子。他们发现通过降低PTPσ的表达可以显著减少poly-GR的神经毒性，而这一效应并非通过降低poly-GR的表达水平实现。过往研究显示，PTPσ在调节PI3P水平方面发挥了重要作用。为进一步探究PTPσ介导的神经元存活调节机制，研究团队开展了一系列实验。结果发现，当PI3P的合成被抑制时， 降低PTPσ的表达并不能改善poly-GR表达神经元的存活，这表明该调控依赖于PI3P。

作者通过检测发现poly-GR表达神经元中的PI3P水平显著降低，与之相关的内体和溶酶体的数量及功能也存在异常。进一步的研究证实，通过增加内体-溶酶体中的PI3P水平可以提高poly-GR表达神经元的存活率，揭示了PI3P稳态在神经元存活中的关键作用。此外，该现象还存在于poly-PR表达的神经元中，提示PI3P稳态失衡是R-DPR导致神经元退化的重要原因。通过使用shRNA和反义寡核苷酸（ASO）来降低PTPσ的表达，或者通过活性肽及小分子药物来抑制PTPσ的活性均可以纠正这些异常并提高神经元存活率。

为了探索上述发现在C9ORF72-ALS/FTD治疗中的应用价值，研究人员在C9ORF72-ALS/FTD患者来源的运动神经元中对PI3P水平、内体-溶酶体进行了检测，并观察到了与R-DPR表达神经元中相似的现象。通过相似的干预手段，可以恢复细胞功能，并减轻谷氨酸引起的神经兴奋性毒性。这些证据显示，以PTPσ为靶点的治疗策略在疾病治疗中具有潜在的应用价值。最后，研究人员使用PTPσ抑制剂对表达poly-GR的小鼠模型进行处理，发现长期使用该抑制剂可以安全、有效地减缓神经元丢失，减轻神经炎症，并显著改善小鼠的运动和认知功能。

综上所述，该研究利用CRISPRi筛选技术结合人源多能干细胞分化的神经元、患者来源的运动神经元及动物模型，阐明了一种新的R-DPR介导的神经毒性机制，并提出了新的治疗策略。此外，考虑到阿尔茨海默症（AD）患者脑组织中也观察到PI3P水平显著下降，提示PI3P的稳态调节对多种神经退行性疾病的发病和进展具有广泛的影响。

该论文通讯作者为约翰斯霍普金斯大学医学院孙疏影教授，第一作者为约翰斯霍普金斯大学副研究员张喆博士

约翰斯霍普金斯大学医学院孙疏影团队致力于神经退行性疾病的致病机制和药物靶点的研究，近年来以通讯作者在Nature Neuroscience、Neuron (3篇)、Nature Communications (3篇)，Science Signaling， Cell Reports等期刊发表高水平研究论文，欢迎有相关研究经验和研究兴趣的优秀博士后加入。感兴趣者请投递简历。

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来源：黄仙僧带你瞅瞅