摘要：芳烃的简单直接三氟甲基亚砜基化反应在药物设计中是非常理想的，但仍然是一个重大的挑战，缺乏相应的高效转移试剂。近日，西北大学朱佃虎课题组和中国科学院上海有机化学研究所薛小松课题组合作开发了一种独特的三氟甲基亚砜基化试剂——N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺，可

芳烃的简单直接三氟甲基亚砜基化反应在药物设计中是非常理想的，但仍然是一个重大的挑战，缺乏相应的高效转移试剂。近日，西北大学朱佃虎课题组和中国科学院上海有机化学研究所薛小松课题组合作开发了一种独特的三氟甲基亚砜基化试剂——N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺，可以根据底物的不同环境，经由不同的高效途径简单温和地实现了多种芳烃底物的三氟甲基亚砜基化反应，相关成果发表在JACS姊妹刊JACS Au上。

在生物活性分子上进行战术性的“氟修饰”是现代药物研究与开发中的一个流行策略，特别是CF3S(O)基团，由于其强吸电子性和弱亲脂性，相较于非氟化类似物，具有更好的膜渗透性和与目标化合物结合的亲和力，能够显著改善药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）特性，并广泛存在于各种农用化学品和药物的（杂）芳香环中（图1 I），例如世界著名的广谱杀虫剂氟虫腈和其他的含CF3S(O)基团的生物活性分子包括丁虫腈以及抗菌剂、抗高血压和抗关节炎的药物。

与广泛研究的三氟甲硫基化（CF3S）和三氟甲基砜基化（CF3SO2）反应相比，三氟甲基亚砜基化反应的方法相对较少，主要原因是硫中间氧化态的调控难度较大。尽管亚磺酰基卤化物的亲核三氟甲基化反应以及氧化三氟甲基芳基硫醚的间接策略已经得到了成熟的发展，但多步骤和复杂的合成操作可能会阻碍这些策略的应用。相比之下，简单直接的芳基C-H键三氟甲基亚砜基化反应在药物先导化合物的后期修饰中则会显示出简单高效的巨大优势。迄今为止，已经开发了一些具有异裂活性和底物范围有限的亲电三氟甲基亚砜基化试剂，包括源自CF3SO2的试剂如CF3SO2Na（1, 法国里昂第一大学的Langlois教授）、CF3SO2Cl（2, 法国鲁昂大学Cahard教授）、BT-SO2CF3（3, 中科院上海有机所的胡金波研究员和浙江大学的盛荣副教授）（图1 II），CF3S(O)Cl（4, 美国爱达荷大学的Shreeve教授, 中科院上海有机所的刘金涛研究员）以及N-三氟甲基亚磺酰基丁二酰亚胺/邻苯二甲酰亚胺（5/5', 美国加州大学河滨分校的Bertrand教授、杭州师大的邵欣欣教授和西北大学朱佃虎课题组）。这些试剂能有效地对杂环芳烃进行三氟甲基亚砜基化，但由于亲电能力有限，它们在转化具有挑战性的芳烃底物时则受到了阻碍。2001年，法国凡尔赛大学的Wakselman报道了少数实例在特殊的三氟甲磺酸溶剂中通过三氟甲磺酸盐可以直接对简单芳烃进行亲电的三氟甲基亚砜基化反应来获得芳基三氟甲基亚砜化产物。然而，这种强酸性介质的底物范围有限，官能团相容性差，与酸敏感基团（羟基、三氟甲基、酯、环丙烷、硼酸频哪醇酯和杂环等）不相容，这限制了其在绿色化学工业中的合成应用。最近，中科院上海有机所的刘金涛研究员报道了在加热条件下，借助四氯化锡或三氯化铁，富电子芳香族化合物可与CF3S(O)Cl顺利发生三氟甲基亚砜基化反应。然而，该方法可能会受到直接使用CF3S(O)Cl（潜在生理毒性、高挥发性以及稳定性差）以及大量金属添加剂的限制。

图1. 新颖独特的试剂发现用于多样化芳烃的三氟甲基亚砜基化反应

综上所述，由于芳香族化合物的较低电子密度特性以及缺乏强大的亲电三氟甲基亚砜化试剂，芳香族化合物的三氟甲基亚砜基化反应仍然是一个重大的挑战，需要发展新型的高效试剂来解决。在此，作者设计了一种独特的试剂N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺，具有较低的 BDE 键能（25.6 kcal/mol），可以通过均裂（首次报道）和异裂过程有效地转移 CF3S(O)基团，实现了多种芳香族化合物的三氟甲基亚砜基化反应（图1 III）。它能够在温和（室温）、操作简便的条件下直接形成具有广泛反应性和出色官能团耐受性的潜在有价值的Ar-S(O)CF3 化合物，其反应效果优于先前开发的方法。作者研究了其在各种芳烃底物（如芳香族化合物、酚类、芳杂环等）上的反应性，以及在氧化还原中性且无光/金属/光催化剂的温和条件下对天然产物和药物分子进行后期的三氟甲基亚砜基化修饰。

N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c的合成

N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c可以通过市售的N-羟基邻苯二甲酰亚胺和廉价的三氟甲基亚磺酰氯通过两步高效合成（27.3 g，收率70%，图2）。该试剂6c是一种稳定的白色固体化合物，对水分敏感，但对光不敏感，可以在冰箱中储存数月而不分解。该试剂在氯代溶剂和THF中具有良好的溶解性和稳定性，但在乙腈和DMF中会发生明显的分解。在酸性介质中，如路易斯酸（MgCl2、AlCl3和ZnCl2等）和布朗斯特酸（PTSA和HCl），可以检测到明显的分解。此外，碱（K2CO3和KOH等）的亲核攻击也可能导致试剂6c的分解。值得注意的是，其他类似骨架的丁二酰亚胺也可以通过相同的策略以42%的收率制备。然而，这种反应模式不能扩展到制备1-羟基苯并三唑（6a）、4,5,6,7-四氯-2-羟基异吲哚-1,3-二酮（6d）或N-(苯磺酰基)苯磺酰胺（6e）骨架的三氟甲基亚砜基化试剂。

图2. N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c及其类似物的制备

作者尝试了1,3-二甲氧基苯与一系列文献已报道的亲电型三氟甲基亚砜基化试剂或其前体（1-2、4、5和5'）的反应，均未得到预期产物（图3，条目1、4-8）。受Wakselman开创性工作的启发，作者尝试使用TfOH作为化学计量活化剂或反应溶剂时，依旧未观察到任何期望的产物（条目2-3）。这些结果表明，先前开发的具有X-S(O)键的亲电型试剂（图1 II，X = Cl、N等）在促进芳香族的CF3S(O)转化方面的能力有限。作为对比，在室温且无活化剂的条件下，使用作者开发的活化三氟甲基亚磺酸酯6b和6c对7aa进行三氟甲基亚砜基化反应时，可以分别得到42%和65%产率的目标产物（条目9-10）。值得注意的是，在黑暗条件下反应仍能顺利进行，产率为63%，这表明该反应并非通过光诱导的EDA复合物来进行的。

图3. 富电子芳烃三氟甲基亚砜基化反应的探索

N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c具有广泛的芳烃底物通用性。在室温下，作者考察了具有给电子基团（EDG）或弱吸电子基团（EWG）的一系列芳烃底物，收率中等至良好（图4）。给电子基团包括甲氧基、苄氧基、环丙烷、烷基或烷基醚，甚至弱吸电子基团（氟、氯、溴、碘、三氟甲基、酯），在该反应体系中均表现出良好的耐受性，以中等至优异的收率提供了目标的三氟甲基亚砜基芳烃（8aa-8bb）。对于1,3-二取代芳烃，通过试剂6c在无活化剂的温和条件下，对间位带有不同取代醚（甲氧基、环丙烷甲氧基、苄氧基及其衍生物）的芳烃进行三氟甲基亚砜基化反应，可高效得到三氟甲基亚砜基化产物（8aa-8ae）。苯、邻苯二酚或2-甲氧基苯乙酸的1,2-二取代芳烃也成功进行了反应，收率为52-59%（8af-8ai）。此外，该策略还可应用于富电子的三取代芳烃，包括1,3,5-三甲氧基苯、3,4-二甲氧基甲苯和2-甲氧基萘，以令人满意的收率提供了相应的偶联产物（8aj-8al）。同样，对于单取代给电子芳烃，对位具有多种功能醚结构的芳烃也成功实现了预期的转化，并且展示了对溴、三氟甲基和酯基的优异官能团兼容性（8am-8ap）。该策略还成功地实现了弱吸电子基团取代的芳烃底物的三氟甲基亚砜基化反应，如均三甲苯（7aq）、1,3-二甲苯（7ar）、甲苯（7as），与氯（7au）、溴（7av-7aw）或酯（7ax）功能基团相连的烷基苯，从而证实了该方法的优越性。值得注意的是，对于单取代芳烃底物，反应观察到良好的选择性和收率。卤素（Cl/Br/I）取代的芳烃底物的直接转化是失败的（7bc-7be）；然而，在这些底物中，对位引入给电子的甲氧基则有利于促进芳烃的功能化，可以生成令人满意的收率（8az-8bb）。值得注意的是，4-甲氧基氟苯也可以被三氟甲基亚砜基化，以46%的收率提供所需的CF3S(O)取代产物（8ay）。

有趣的是，与传统的酚类O-三氟甲基亚砜基化反应相比，作者发现富电子酚类可以通过使用这种独特的试剂6c在温和的反应条件下顺利生成以前无法获得的苯酚的直接C-三氟甲基亚砜基化产物。特别是，带有叔丁基、甲氧基、异丙基和环烷基等功能基团的富电子酚类可以兼容，以中等至高的收率提供了目标三氟甲基亚砜基化产物（8bf-8br，图4）。同样，2-萘酚和间苯二酚也可以顺利地进行三氟甲基亚砜基化反应，以69-72%的收率提供C-三氟甲基亚砜基化产物（8bq-8br）。然而，电子密度低的未修饰苯酚和4-溴苯酚，无法进行这种预期的三氟甲基亚砜基化反应（8bs-8bt）。

受到N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c在芳烃和酚类中优异表现的鼓舞，作者随后将注意力转向了广泛的富电子杂芳烃的三氟甲基亚砜基化反应（图4，底部）。作者尝试将Bertrand的试剂（5或5'）与吲哚在DCE中混合，在室温和无活化剂条件下未得到任何所需的产物，而当使用市售试剂CF3S(O)Cl（4）时，生成了41% 收率的CF3S(O)取代吲哚8bu。然而，与之前文献报道的吲哚底物的亲电策略相比，这种高活性试剂N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c可以在室温下无需任何活化剂的帮助下，以定量收率（99%）提供所需的3-三氟甲基亚砜基吲哚。通过单晶衍射确认了杂环上三氟甲基亚砜基片段的取代位置为C3位（8ca），这表明这种高活性的三氟甲基亚砜基化反应可能是通过亲电取代过程进行。各种吲哚与试剂6c的反应均顺利进行，生成了多种三氟甲基亚砜基化吲哚（8bu-8cs），收率良好至定量（48-99%）。该反应表现出优异的官能团兼容性，许多官能团包括甲氧基、叔丁氧基羰基、硼酸频哪醇酯、乙烯基、氟、氯、溴和酯均可以兼容，以令人满意的转化率提供了相应的产物。特别是，分子中保留的硼酸频哪醇酯和溴取代基（8bw、8bz、8cc），从而允许后续的官能团转化。此外，吲哚环上的杂环取代基噻吩在简单的柱层析纯化后，也可保留以75%的收率成功提供了所需的三氟甲基亚砜基化产物（8ce）。此外，N-保护的吲哚（如甲基、苄基、烯丙基和二叔丁基膦）被有效地三氟甲基亚砜基化，提供了相应的产物（8ck-8cp）。空间位阻较大的2-甲基或苯基吲哚和具有张力环的四氢吡咯并[1,2,3-i,j]四氢喹啉也有效提供了相应的取代产物，收率为89-98%（8cl-8cm、8cq）。值得注意的是，试剂6c与1'H-1,5'-双吲哚反应生成了双三氟甲基亚砜基化产物，而5-(2,6-二甲氧基苯基)-1H-吲哚在标准条件下显示出良好的收率和吲哚相对于苯环的优异选择性（8cr-8cs）。除了结构多样的吲哚外，富电子吡咯的直接三氟甲基亚砜基化反应也在当前反应中顺利进行（8ct-8cx）。2,5-二甲基-1H-吡咯或2,4-二甲基吡咯被有效地三氟甲基亚砜基化，以优异的收率提供了单三氟甲基亚砜基化产物（8ct-8cu）。通过作者开发的试剂6c，电子贫乏的吡咯被给电子甲基取代基活化后，也可以在最佳条件下成功生成80%收率的相应三氟甲基亚砜基化产物（8cw）。此外，N-苯基吡咯和噻吩在室温下与6c反应，以65-79%的收率提供了预期的三氟甲基亚砜基化杂芳烃产物（8cx-8cy）。

和Wakselman的方法相比，作者发展的该策略可以在温和反应条件下对芳烃、酚类和杂芳烃的三氟甲基亚砜基化反应表现出卓越的官能团耐受性，特别是兼容酸敏感基团，包括羟基、三氟甲基、酯、环丙烷、硼酸频哪醇酯和杂环。值得注意的是，这种简单温和的方法还具有可持续利用原始起始材料N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）的特点，通过过滤NHPI以99%的回收率分离，并可以从回收的NHPI来进一步高效合成6c，两步收率为68%，规模为20 mmol。

图4. 芳烃、酚类和杂芳烃的三氟甲基亚砜基化反应

合成应用

该策略出色的官能团耐受性和高效性使其能够应用于复杂且具有药物相关性片段的后期三氟甲基亚砜基化修饰（图5），从而有利于加速创新药物的发现。例如，通过N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺直接对芳烃进行三氟甲基亚砜基化修饰，成功实现了对血浆脂质调节剂吉非罗齐和氯贝特的修饰（51% - 67%，10aa-10ab）。羧酸类抗炎药萘普生中的多取代芳香化合物与试剂6c偶联，以42%的产率得到相应的三氟甲基亚砜基化产物10ac。其他临床常用药物美他沙酮（含2-噁唑烷酮骨架）也被测试为一种优良的候选物，在优化条件下以55%的产率得到目标分子10ad。值得注意的是，脱羟基D-δ-生育酚中的复杂芳香环也能够有效地转化为三氟甲基亚砜基取代的芳烃（10ae），产率为52%。此外，若使用这种新型试剂6c对著名的广谱抗菌消毒剂三氯生进行修饰，也能观察到预期的C-三氟甲基亚砜化产物10af。尤其在标准条件下，生物活性苯酚底物雌酮和D-δ-生育酚分别以48%和69%的产率得到C-三氟甲基亚砜化产物（10ag - 10ah）。同样，通过这种直接芳烃三氟甲基亚砜基化策略，将三氟甲基亚砜基团引入降血脂药物（吉非罗齐和非诺贝特酸）衍生的吲哚中也能顺利进行（10ai - 10aj）。这些实例突显了该方法良好的耐受性（酯、酰胺、羟基和杂环）、广泛的应用性和兼容性，以及其对生物活性分子、天然产物和药物后期三氟甲基亚砜化修饰的重要意义。随后，作者还进行了克级规模的合成，以突出该方案的实际应用价值（10aa，10af）。随后，作者还探索了CF3S(O)基团进一步转化为其他重要的基团，以展示三氟甲基亚砜基化分子的潜在应用价值。含CF3S(O)基团的吉非罗齐和氯贝特衍生物与芳基格氏试剂反应，能够以45 - 53% 的产率得到硫氧化态保留的有价值的二芳基亚砜（11aa - 11ab）。由于三氟甲基硫基（CF3S）已被证明是药物和农药中一种有价值的结构基团，作者接着研究了C-三氟甲基亚砜基化合物向这种重要氟烷基化基团的转化。令人高兴的是，在三价磷化物 PCl3 作为还原剂的条件下，源自吉非罗齐和非诺贝特酸的三氟甲基亚砜基化底物能够以优异的产率（68 - 74%）转化为CF3S取代的目标产物分子（11ac - 11ad）。

图5. 后期的三氟甲基亚砜基化修饰

机理研究

为了更深入地了解通过这种独特试剂实现的多样芳烃三氟甲基亚砜基化反应的差异性，作者进行了一系列机理研究（图6）。在标准条件下，当使用TEMPO作为自由基清除剂时，仅得到微量的三氟甲基亚砜基化二甲氧基苯（8aa）。通过ESI-MS分析，作者观察到了TEMPO-phth的生成，但未检测到明确的TEMPO-S(O)CF3物种。此外，当使用二烯丙基丙二酸酯作为自由基钟捕获剂时，通过ESI-MS检测到了相应的环化加合物（13和13'），这表明在作者开发的富电子芳烃三氟甲基亚砜基化反应中，确实生成了三氟甲基亚砜自由基（图6A顶部）。作者尝试使用6c和烯丙基苯以高产率获得了2-(肉桂氧基)异吲哚啉-1,3-二酮（12），这表明在该过程中可能存在邻苯二甲酰亚胺-N-氧自由基（PINO）（图6A底部）。上述实验结果以及EPR实验（图6B）表明，6c和富电子芳烃可能经历了均裂过程生成了两个自由基：PINO自由基和所需的CF3S(O)自由基。此外，当使用具有低电子密度的芳烃7as进行自由基钟反应和EPR实验（图6A和B）时，未观察到任何自由基加成产物（14和14'）和EPR信号，这表明具有低电子密度的芳烃的转化可能是一个非自由基的过程。

根据循环伏安法测试（图6C），试剂 5' 的氧化还原电位相对6c较差，其中5' 的起始、第二和第三还原电位分别位于 -0.25、-0.77 V 和 -1.21 V（相对于标准氢电极），而6c的起始和第二还原电位分别为 -0.05 和 -0.48 V（相对于标准氢电极）。这一现象可能表明，与试剂 5' 相比，试剂6c更容易生成三氟甲基亚砜基自由基。根据差示扫描量热法/热重分析（DSC-TGA），N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺在 40-107℃ 时开始分解，低于 N-S 框架三氟甲基亚砜基化试剂 5'（图6D）。这一现象也与计算研究中试剂 5' 和6c的键解离能（分别为 61.7 和 25.6 kcal•mol-1）一致。此外，作者还进一步表征了 5' 和6c的电化学性质。6c的循环伏安法测试显示不可逆还原波，其阴极峰电位为 -0.48 V（相对于标准氢电极），而 5' 的为 -0.77 V。该结果表明，与具有 N-S 框架的三氟甲基亚砜基化试剂（5'）相比，试剂6c更容易生成三氟甲基亚砜基自由基。

此外，对于芳环上不同对位取代基（苯氧基、正丙基、甲基、甲氧基、正丁氧基）的哈米特曲线图则显示出了良好的负相关性（图6E），这表明N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺与低电子密度的芳烃底物的反应可能通过亲电芳香取代机制进行。

图6. 机理研究

此外，为了更好地理解详细机制，作者在M06-2X/6-311++G(2df，2p)-SMD（二氯乙烷）//M06-2X/6-31+G(d)-SMD（二氯乙烷）理论水平上进行了密度泛函理论（DFT）计算。基于上述机理实验，作者发现试剂6b和6c的O-S(O)CF3键的键解离能（BDE：28.3、25.6 kcal•mol-1）明显低于先前文献开发的类似物（4、5和5'，图7A）。此外，6b和6c之间N-O键的 BDE 分别为49.2和44.6 kcal•mol-1，其能垒高于断裂O-S(O)CF3键的能垒。这些结果表明，在没有三氟甲磺酸的情况下，通过6b和6c中O-S(O)键的均裂生成三氟甲基亚砜基自由基是可行的。对于具有高电子密度的底物，反应从6c的均裂开始，生成三氟甲基亚砜基自由基（rad1）和邻苯二甲酰亚胺-N-氧自由基（PINO，rad2）（图7B）。由于PINO的单电子转移（SET）或氢原子转移（HAT）过程不利，因此排除了三氟甲基亚砜基自由基与富电子底物7aa之间发生自由基亲电芳香加成的途径。作为对比，通过CF3S(O)自由基转移到另一个6c分子，合理地形成了2，2'-氧双（异吲哚啉-1，3-二酮）（phthOphth，int1）和一个活化中间体（三氟甲基亚磺酸酐，int2）。随后，int2发生逐步的亲电芳香取代过程。活化的int2通过aa-ts1攻击强电子供体取代的底物7aa，生成Wheland型中间体aa-int3。最后，三氟甲磺酸阴离子（CF3SO2⁻）对中间体int3的去质子化导致了目标产物8aa的形成。对于电子密度较低的底物，作者研究了TfOH在反应中的关键作用（图7C）。DFT计算揭示了另一种亲电芳香取代机制，其中对于电子密度较低的芳烃底物，TfOH可以增加CF3S(O)的亲电性，需要TfO⁻作为离去基团（路径A）。TfOH对试剂6c的活化是通过原位形成三氟甲磺酸三氟甲亚磺酸混酐中间体int4来实现的。随后，在另一个TfOH分子的协助下，int4经历S(O)CF3基团向底物7as的亲电转移，通过过渡态aa-ts1-A越过22.7 kcal•mol-1的能垒，生成Wheland型中间体aa-int3-A。最后，中间体aa-int3-A由三氟甲磺酸阴离子去质子化，形成产物8as。值得注意的是，试剂6c中S(O)CF3基团直接或经一个TfOH协助向7as的亲电转移需要很高的能垒（路径B和C）。

图7. DFT计算

然后，作者利用ESI-MS分析（图8）来进一步支持这种可控的多样傅克类型的三氟甲基亚砜基化反应DFT计算中的关键中间体（int1、int2、NHPI和int4，图7）。作者发现，当6c在DCE溶剂中室温搅拌1小时时，ESI-MS检测到均裂产生的2,2'-氧基双（异吲哚啉-1,3-二酮）（int1）和CF3S(O)OS(O)CF3（int2）；同样，在DCE中混合6c和7aa后，作者还观察到int1和int2的产生。此外，当6c和TfOH在DCE中反应1小时时，还检测到异裂的中间体N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）和CF3S(O)OTf（int4）；质谱分析证实，6c、7as和TfOH的混合物也可以产生关键的NHPI和int4物种。

基于详细的机理研究、DFT计算和相关文献，作者提出了通过N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺6c进行多样可控的芳烃三氟甲基亚砜基化反应的可能机制。N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺通过均裂过程产生了PINO自由基和活化的CF3S(O)自由基，这是由于较弱的O-S(O)键（BDE:25.6 kcal•mol-1）所导致的。这种活化的CF3S(O)自由基可能会诱导三氟甲基亚砜酸酐int2的产生，从而实现对具有高电子密度的典型芳烃的可控三氟甲基亚砜基化反应。相比之下，N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺在TfOH的帮助下倾向于发生异裂过程，产生NHPI和高活性的三氟甲磺酸三氟甲基亚磺酸混酐（int4），从而顺利实现对具有低电子密度的芳烃底物的亲电三氟甲基亚砜基化反应。此外，从DFT计算中可以看出，试剂6c被TfOH活化对于这种傅克类型的三氟甲基亚砜基化反应至关重要，过量的TfOH（1.5当量）可以大大促进这种转化。

图8. 通过ESI-MS捕获关键中间体

总结

综上所述，西北大学朱佃虎课题组和中国科学院上海有机化学研究所薛小松课题组合作，设计了一种独特的三氟甲基亚砜基化试剂——N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺，在不同的反应模式（均裂（首次报道）和异裂）下，对多种芳烃表现出优异的反应性。值得注意的是，这种芳烃三氟甲基亚砜基化反应可以在室温下以氧化还原中性方式进行，无需光、过渡金属或光催化剂的参与。该试剂从廉价材料通过两步简单反应制备，用于芳烃化合物的直接官能化转化，包括芳烃、酚类、杂芳烃，甚至是具有低电子密度的常见芳烃。N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺实现的这种可调控的C-H官能化，提供了一种比文献中开发的试剂进行官能化更具创新性的策略。该方法显示出出色的底物通用性和优异的官能团相容性，特别是与酸敏感基团的兼容性。值得注意的是，在这些反应中，复杂生物活性分子的后期三氟甲基亚砜基化修饰突显了N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺在制备功能化药物样分子方面的巨大潜力。详细的机理研究和DFT计算表明，N-三氟甲基亚磺酰氧基邻苯二甲酰亚胺在反应中通过均裂或异裂两种不同的路径生成了三氟甲亚砜基自由基或三氟甲亚砜基阳离子，进而与芳烃发生反应。

该工作得到了国家自然科学基金项目（21901201、22122104、22193012、21933004）、陕西省科技厅自然科学基金（2020JQ-571、2024JC-YBMS-082）、陕西省教育厅重点实验室项目（20JS146）、陕西省化学与生物学基础科学研究项目（23JHQ014）、CAS基础研究青年科学家项目（批准号YSBR-095）和中国科学院战略重点研究计划（批准号XDB0590000）的大力资助。作者衷心感谢沈其龙研究员（SIOC）和栾新军教授（NWU）对本项目的帮助和支持；衷心感谢香港中文大学（深圳）的李健斌助理教授和加拿大麦吉尔大学的Lida Tan博士对文章手稿的帮助。相关工作发表在JACS Au上。本篇工作通讯作者为西北大学的朱佃虎教授和中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员，第一作者为西北大学2020级硕士研究生杨柳青和南开大学2020级博士研究生余露。

Discovery of a Distinctive Reagent for Divergent Arene Trifluoromethylsulfinylation

Liuqing Yang, Lu Yu, Lulu Liu, Luyao Wang, Yu Zhong, Fangcan Liang, Chenfengtao Zheng, Ji-Quan Liu, Xiao-Song Xue*, and Dianhu Zhu*

JACS Au, 2025, DOI: 10.1021/jacsau.5c00072

课题组简介

朱佃虎教授课题组长期致力于新型试剂的开发，廉价金属催化化学等基础研究以及新农药的创制及其合成工艺等应用研究。课题组近些年来发展了亲电型的三氟甲基亚砜化试剂（JACS Au, 2025, DOI: 10.1021/jacsau.5c00072; Org. Chem. Front., 2023, 10, 4368–4380; Org. Lett., 2023, 25, 1066−1071；Eur. J. Org. Chem., 2024, DOI: 10.1002/ejoc.202400569；CN 117945973A）和新型黄原酸酯/黄原酰胺/黄原酸硫酯化试剂（Chem. Sci., 2023, 14, 9197–9206; Org. Chem. Front., 2024, 11, 3675–3684；CN 2023102475061）等，可以作为广谱高效的试剂快速向有机小分子及生物活性分子（药物分子）中引入这些有价值的基团。同时课题组在试剂结合廉价金属催化策略方面（ACS Catal., 2023, 13, 13474−13483; Org. Lett., 2025, 27, 346−351; Org. Chem. Front., 2024, 11, 3196−3203; Org. Chem. Front., 2022, 9, 3281–3292）也做了积极的探索，希望能够为传统贵金属的偶联反应寻求廉价高效的催化体系。

课题组目前已将这种试剂导向的有机合成研究，用于新农药的发现及其合成工艺（嘧菌酯Org. Process Res. Dev., 2023, 27, 1276−1282）等应用研究中。

朱佃虎教授简介

朱佃虎，男，西北大学化学与材料科学学院教授，博导，入选陕西省高层次人才（青年）。2013年硕士毕业于沈阳化工研究院，师从耿丽文教授级高工，主要从事绿色高效杀虫剂茚虫威的有机合成工艺研究。2016年在中科院上海有机化学研究所获得理学博士学位，师从吕龙、沈其龙研究员，主要从事含氟新试剂的开发及其反应研究。同年，入选上海有机所优秀博士海外博后研究计划，先后在美国加州理工学院（合作导师：B. M. Stoltz 教授）和加拿大麦吉尔大学（合作导师：李朝军 加拿大皇家科学院院士）从事烯丙基化和金属催化的绿色化学合成方面的博士后研究。兼具基础研究与应用研究的背景，在国际知名期刊JACS，Angew，Nat. Commun.，JACS Au, ACS Catal.，Chem. Sci.及ACS工艺合成化学权威期刊Org. Process Res. Dev.等已发表SCI论文24篇，申请中国专利7项，已得到授权5项，其中1项已经转让给深圳中科邦奇氟医学材料有限公司。主持国家自然科学基金项目、陕西省高层次人才引进项目、陕西省自然科学基金项目、陕西省教育厅重点实验室项目和陕西省化学与生物基础科学研究项目等。担任ACS Catal., Chem. Sci., Org. Chem. Front., Chem. Commun., Org. Lett., Green Chem., J. Agric. Food Chem.（农用化学品方向）等国际权威期刊的特邀审稿人。主要研究方向为新型试剂的开发，廉价金属催化化学，新农药的创制及其合成工艺开发等。

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薛小松研究员简介

薛小松，男，中国科学院上海有机化学研究所研究员、博士生导师。2013年博士毕业于南开大学（导师:程津培院士），同年留校任教，并于2018年入选“南开大学百名青年学术带头人”计划。2017年月-2020年8月，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者。2021年8月加入中国科学院上海有机化学研究所。承担国家自然科学基金优秀青年基金（2021年，结题评估为“优”）和中国科学院相关人才计划。主要从事物理有机化学研究，近5年以通讯作者（共同通讯）在Science，Nat. Chem.，Nat, Synth., Acc, Chem, Res., J Am. Chem, Soc.，Angew. Chem., Int. Ed.等化学领域国际顶尖学术杂志发表论文30余篇，Precision Chemistry，Chinese Chemical Letters和《化学学报》青年编委，物理有机化学委员会委员，上海市化学化工数据共享服务平台负责人。

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来源：X一MOL资讯