摘要：回顾过去十数年间的逆合成分析研究，会发现一个有趣的趋势——自由基交叉偶联好像正在经历某种程度上的“复兴”。这其中的主要原因应该是，化学家基于自由基交叉偶联能够相对简单地、汇聚式地拆解一些颇具挑战性的C-C键，从而在合成路线中引入广泛使用的多种含有诸如卤化物、酸

副标题：磺酰肼作为通用自由基前体，实现氧化还原中性的自由基交叉偶联

回顾过去十数年间的逆合成分析研究，会发现一个有趣的趋势——自由基交叉偶联好像正在经历某种程度上的“复兴”。这其中的主要原因应该是，化学家基于自由基交叉偶联能够相对简单地、汇聚式地拆解一些颇具挑战性的C-C键，从而在合成路线中引入广泛使用的多种含有诸如卤化物、酸、胺、醇和烯烃等官能团的底物（图1A）。不过，在实际工作中，这些广泛使用的自由基前体要参与反应，均需进行外源性的氧化还原活化。而无论是氧化活化还是还原活化，反应过程均需依靠化学计量的化学添加剂、促进光电子转移的催化剂或电化学过程。如此看来，无需外源性氧化还原系统的自由基交叉偶联，对降低反应成本和简化反应装置的复杂性来说无疑具有重要意义。烷基二氮烯类是实现这一目标的自由基前体候选，不过此类化合物在有机合成中的使用并不常见，主要局限于诸如经典的Wolff-Kishner还原及相关反应之类的 2e-去官能团化（图1B，左），其中一个重要的工作来自1993年，Taber等人利用磺酰肼原位生成的二氮烯实现了酮1的自由基环化生成八氢茚满2（图1B，右）。考虑到磺酰肼是一类稳定且易于结晶的化合物，可通过多种方法制备，如果能用作无需氧化还原活化的自由基前体，将极大促进金属催化的自由基交叉偶联反应的发展与应用。

近日，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran教授课题组在Science 发表论文，将磺酰肼类化合物用作简单且通用的自由基前体，实现了一系列氧化还原中性自由基交叉偶联反应构建C-C键（图1C）。其中包括与活化烯烃、烷基卤化物、氧化还原活性酯、芳基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物及三氟甲基化试剂的反应，成功构建了C(sp3)–C(sp3)、C(sp3)–C(sp2)和C(sp3)–C(sp)键。因磺酰肼兼具自由基前体与电子供体的双重功能，反应无需外源氧化还原添加剂（化学、光/电化学试剂）。均相且水兼容的反应条件使得操作异常简便，“倒进去、搅一搅”（“dump and stir”）即可，适用于高效合成与温和的后期官能团化。

图1. 背景介绍和反应发展。图片来源：Science

为表明磺酰肼的通用性，作者进行了多种氧化还原中性偶联反应以C-C键（图2）。研究结果表明：1）烯烃与磺酰肼的交叉偶联（不饱和物种的Giese型加成）（图2A，顶部）：dtbbpy与Ni(dme)Cl2和Et3N（3.0 equiv）协同作用，以28%~65%的产率获得5种代表性的产物（3-7）。在无Ni/L体系的情况下，该反应的产率显著降低。2）烷基卤化物及烷基氧化还原活性酯（RAEs）作为偶联试剂构建C(sp3)-C(sp3)键（图2A，底部）：在60 ℃下，以DMF为溶剂，在Ni(dme)Cl2、2,6-二（吡唑-1-基）吡啶（bpp）和Et3N（3.0 equiv）的存在下，以优良产率获得一系列二级-二级（10 – 12、15和16）和二级-一级加合物（9、13和14）。3）烯基供体、芳基卤化物和炔基溴化物作为偶联试剂用于构建C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)键（图2B）：条件与上述类似，烯基供体（溴化物、碘化物和三氟甲磺酸酯）（23-29和34）、芳基卤化物（氯化物和溴化物）（17-22和33）和炔基溴化物（30-32和35)）都很容易与磺酰肼偶联。商业化的dNH2-bpy配体参与反应的产率较高。特别的是，与大多数完成此类转化的还原模式不同，C(sp2)-卤化物底物的原去卤化和/或同二聚化被大大抑制，简化了产物分离。4）磺酰肼与三氟甲基化试剂的直接三氟甲基化（图2C）：使用Grushin的商业Cu基试剂，即Cu(bpy)(CF3)3可与磺酰肼直接进行三氟甲基化（36-42）。除3,5-二氟苯磺酰肼对二级环自由基表现出最佳的反应性之外，在多数情况下，如一级衍生自由基，可以使用简单的甲苯磺酰基取代的酰肼（33-35和38-42）。然而，在芳基化的情况下，简单的甲苯磺酰肼也表现出良好的反应性（17-22）。特别的是，在实验室条件下，大多数2°-环状磺酰肼很稳定；腙还原后获得的2°-无环和1°-甲苯磺酰肼也具有一定的稳定性，但最好在制备后尽快使用；通过Mitsunobu反应制备的1°酰肼稳定性更好。

图2. 氧化还原中性自由基交叉偶联。图片来源：Science

从腙直接得到偶联产物而不用分离相应磺酰肼（有些类似于Barluenga偶联），对于操作简化来说具有重要意义。经过一系列探索，在标准反应条件下加入简单的硅烷（PhSiMe2H，约2美元/克），从而使得（杂）芳基卤化物发生等效的还原Barluenga偶联（图3）。即在以腙（分离后或在甲醇蒸发后使用）为反应物，加入剩余的原料（ArX、Ni(dme)Cl2、dNH2-bpy），然后在N2或Ar下加入DMF（预搅拌至均匀），最后加入碱和硅烷，并在75 ℃下过夜（16-18小时），反应即可完成。在最优条件下，富电子的芳基溴（43和44）和缺电子的芳基溴（45和47）都可兼容，缺电子芳基氯（17、18、54、58、60和63-67）和芳基三氟甲磺酸酯（18）的表现也很好。该反应兼容一系列不同的官能团，如Bpin（46）、多卤芳烃（50）、戊二酰亚胺（76）、氨基吡啶（55）、芳基氟（54）、SMe（59）、四唑（48）、苄基CHF2（68-72、74和79）、腈（45、52和57）、酯（65-71、73、74和77-79）、酰胺（51）、邻位取代基（52）和具有挑战性的杂环，如嘧啶（58-60）、吡嗪（65-67）、吲哚（61）和氮杂哚（62）。除了（杂）芳基卤化物偶联试剂之外，羰基化合物也具有很好的底物兼容性。不同环大小（四元到六元）的环酮可容易地进行反应，临近杂原子（63、71、72、78和79）可兼容，含有手性中心的酮（68和69）以及稠合的桥接酮（67、70、71、73和74）同样也可兼容。此外，醛类底物也可参与反应（77-79）。

图3. 一锅反应及底物拓展。图片来源：Science

烷基磺酰肼的氧化还原中性自由基交叉偶联可极大简化构建砌块的合成，如价格昂贵的羟乙基化吡啶（80）（图4A）。对其进行逆合成时，看似多种羟乙基的替代物都可使用，如环氧乙烷（82）、ß-羟基酸/RAE（83）、Katritzky盐（84）、硼酸供体（85）、锡烷（86）和氯乙醇（87）等。然而事实上，多数并不适用，原因包括稳定性问题、难以获得及使用不便。与此形成鲜明对比的是，以商品联氨（88）（0.2美元/g）和氯吡啶（81）（4-5美元/g）为原料，利用本文发展的方法可以68%的产率获得羟乙基化吡啶（80）。除此之外，该方法还可用于药物分子的后期修饰，如替格瑞洛的直接官能团化（图4B）。在无任何保护基团的存在下，89用TsNHNH2进行Mitsunobu安装磺酰肼，然后立即（在水处理后）通过自由基交叉偶联以33%的收率在2步内获得芳基化加合物90。另外一方面，该策略还可用于磺酰肼（8）分别与芳基溴（93）和RAE（91）以克级规模制备17和92。特别的是，10 mol%的钯盐也可催化8与芳基溴（93）的反应。此外，自由基交叉偶联中消除外源性氧化还原系统的明显优势并不止于反应的简单化，还可以促进难以按比例放大或不可行的转化。如图4C，1,4-反式取代的环己烷（96）和（100）易于分别使用磺酰肼供体（94a）与芳烃（95）和（99）的“倒进去、搅一搅”均相反应中获得。

图4. 后期修饰和机理研究。图片来源：Science

最后，作者对利用该方法构建C(sp2)-C(sp3)的反应机理进行了研究，如图4D所示。肼101通过PhSiMe2H还原原位或者由Ni-H介导还原生成肼102，102在碱的作用下生成103。随后，103与104经中间体105均裂驱动N2释放分解成烷基自由基107。随后，Ni-氧化加成配合物108捕获107生成高价镍物种109。最后，109发生还原消除生成产物并再生106。由于肼本身有助于将Ni(II) 104还原为具有催化能力的低价物种106，从而使循环持续下去（图4D，顶部），进而使得此过程无需外加还原剂。值得注意的是，低价Ni(I)与(Het)Ar-X键的形式氧化加成已得到充分证实（从106到110），106与104和108的歧化反应也是如此，并且自由基捕获107已被证明会产生高价的镍配合物如109。

总结

Phil S. Baran教授课题组基于磺酰肼作为自由基前体开发了一种简单通用的氧化还原中性自由基交叉偶联反应策略。磺酰肼不仅可以用作多功能自由基前体，而且可以用作电子供体，从而消除对外源氧化还原添加剂的需要。从实用的角度来看，磺酰肼通常是稳定的结晶物质，不需要通过色谱法纯化，并且通常可以以粗品形式使用。实验结果表明，磺酰肼与七种不同的偶联试剂发生自由基交叉偶联反应，成功构建了C(sp3)-C(sp3)、C(sp3)-C(sp2)和C(sp3)-C(sp)键。此外，该策略不仅具有很好的底物兼容性，并且对于药物分子的后期修饰同样适用。

Sulfonyl hydrazides as a general redox-neutral platform for radical cross-coupling

Jiawei Sun†, Áron Péter†, Jiayan He†, Jet Tsien, Haoxiang Zhang, Benjamin P. Vokits, David S. Peters, Michael D. Mandler, Maximilian D. Palkowitz, Yu Kawamata, Phil S. Baran*

Science, 2025., DOI: 10.1126/science.adu6406

导师介绍

Phil S. Baran

来源：X一MOL资讯