摘要：FDA于去年要求所有CAR-T产品更新黑框警告“继发性T细胞恶性肿瘤风险增加”，并建议使用者终身随访（life-long）继发性T细胞肿瘤的潜在发展情况。究其本质，是对于自体CAR-T疗法潜在安全性问题的担忧。而同样是创新型T细胞疗法，Estrella的ART

“黑框警告”尘埃落定1年后，T细胞疗法Biotech如何突破瓶颈？

FDA于去年要求所有CAR-T产品更新黑框警告“继发性T细胞恶性肿瘤风险增加”，并建议使用者终身随访（life-long）继发性T细胞肿瘤的潜在发展情况。究其本质，是对于自体CAR-T疗法潜在安全性问题的担忧。而同样是创新型T细胞疗法，Estrella的ARTEMIS®首发管线EB103如何能从根本上解决安全性问题？

Estrella Immunopharma, Inc. （纳斯达克代码：ESLA）是一家致力于开发更安全、更有效的新一代T细胞疗法，用于治疗癌症和自身免疫性疾病的生物制药公司。其从母公司Eureka Therapeutics Inc．授权获得CD19 ARTEMIS® T细胞疗法的第3代技术，可提高回输后T细胞在病人体内的肿瘤浸润性、扩增性和持久性。ARTEMIS®（Antibody Redirected T Cells with Endogenous Modular Immune Signaling），是一款独创的利用T细胞内源性受体调控机制的细胞受体技术平台，可避免治疗中严重细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（ICANS）。

Estrella的ARTEMIS®T细胞疗法以“零严重毒副作用”颠覆传统CAR-T，在临床试验中可覆盖中枢神经系统淋巴瘤等高风险患者群体，推动社区医院治疗的可及性，凭借安全性优势向血液肿瘤的广阔蓝海延伸。

2025年2月21日，Estrella宣布其首发管线“CD19重定向ARTEMIS®T细胞疗法”EB103已成功完成STARLIGHT-1 I/II期临床试验的首个剂量组（250万EB103 ARTEMIS®T细胞/每公斤体重）。在审查安全性和疗效数据后，数据与安全监测委员会（DSMB）已批准启动第二个更高剂量组，该组疗法将按患者每公斤体重，给予500万个靶向CD19受体阳性的EB103 ARTEMIS®T细胞。

值得关注的是，2018年起，EB103就已在华中医科大学同济医学院附属协和医院、西安交通大学第一附属医院等国内大型三甲医院开展过针对淋巴瘤和白血病的IIT临床研究，ARTEMIS T细胞在回输病人后展现了非常好的耐受和稳定的安全性，以及与CAR-T相当的治疗效果。

“作为业内人士，我们要客观看待CAR-T疗效与风险的平衡，不能忽视任何一端，尤其是对于淋巴瘤末期患者达到80%～90%的有效性。”Eureka＆Estrella创始人兼CEO刘诚博士提到，“从研发者的角度，我们需要思考的是如何用技术突破降低安全风险，同时保证产品疗效、进一步打开应用场景和适应症市场。这也是Estrella和Eureka一直坚持做的事情。”

从打破CAR-T安全性瓶颈的ARTEMIS®平台，到EB103血液瘤管线“零严重毒性”的临床突破，再到更广的总体可触达市场，Estrella正重新定义细胞治疗的边界。动脉网对话Eureka＆Estrella创始人刘诚博士，请他分享了新型T细胞疗法的研发与思考，以及细胞与基因治疗的未来。访谈内容经编辑，以飨读者。

刘诚博士是Eureka Therapeutics 和Estrella Immunopharma的创始人兼首席执行官，深耕新药研发逾20年。创立优瑞科前，他曾任Chiron（现诺华子公司）抗体药物研发首席科学家。其科研成就包括：500余项全球专利、40余篇《科学》《自然》等顶刊论文，并主编《单克隆抗体生物仿制药开发指南》。作为多款首创癌症疗法发明者，他主导开发了靶向CSF1（骨转移）、BCMA/GPRC5D（多发性骨髓瘤）、CD19（血液瘤）、AFP/GPC3（肝癌）的临床阶段药物。刘博士持有北京大学细胞生物学与遗传学学士学位、加州大学伯克利分校分子细胞生物学博士学位，2007年因推动人类健康获美国国会特别表彰。

如何理解ARTEMIS®T细胞疗法？从“油门失控”到“智能刹车”

动脉网：从抗体发现到T细胞疗法，您与Eureka、Estrella经历了怎样的探索历程？

刘诚：与CAR-T的渊源最早可以追溯到2014年前后，与MSKCC的Renier Brentjens实验室的一次合作。彼时，Renier Brentjens创立的Juno Therapeutics（2018年Celgene以90亿美元收购）才刚刚起步。我们在合作中看到，靶向CD19 CAR-T疗效非常出众，达到了过去根本无法想象的缓解率，但也面临着细胞因子风暴、T细胞枯竭等一系列问题。

经过研究与分析，我们团队认为，T细胞疗法可以做到既不丧失疗效，又大大降低细胞因子风暴风险。利用Eureka针对肿瘤细胞胞内抗原的全人源抗体筛选技术平台E-ALPHA®，推出全新的ARTEMIS®技术——把E-ALPHA®筛选出的全人源抗体“嫁接”到T细胞受体的骨架上，进而利用T细胞本身的信息通路和管控机制，来激活T细胞。

具体来说，ARTEMIS®技术平台包含抗体T细胞受体（Antibody-T-Cell Receptor, AbTCR）和共刺激分子（Co-Stimulatory Molecule）。核心组分AbTCR包括源于E-ALPHA®平台的抗体Fab片段的靶点结合域和来自人源γ/δ TCR的效应域。共刺激分子则包括来源E-ALPHA®平台单链抗体的靶点结合域和来自人源共刺激受体的共刺激域。

动脉网：如何理解ARTEMIS®T细胞疗法的技术路径？

刘诚：用一个简单的比喻来理解——燃油车和电车。已获批上市的CAR-T疗法比作燃油车。它有很好的制动效率，也就是极佳的临床疗效。但它也会排放污染环境的尾气，即广为诟病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性相关综合征。ARTEMIS®T细胞疗法可以比作电车，采用全新的制动机制，保证效率（疗效）的同时能做到不排尾气，大幅提升产品的安全性。

过往CAR-T结构主要是一个单链抗体、一个共刺激因子及一个CD3 ζ 肽链，以诱导、激活T细胞实现肿瘤杀伤。但人造分子存在一定的缺陷，只有“油门”没有“刹车”，T细胞一旦激活就无法关闭或停止，进而引起后续多类免疫反应、细胞因子风暴，甚至危及生命。

ARTEMIS®技术的颠覆性在给车子装上“刹车”，形成“油门”与“刹车”的相互制衡，让T细胞激活更有可控性，实现产品的安全性、稳定性。也就是前面提到的：将识别靶点功能的抗体嫁接到T细胞受体骨架，利用原生的T细胞受体机制，实现T细胞的活化增殖或抑制调控。

EB103 T细胞疗法如何解决痛点及拓展总体可触达市场？

动脉网：作为ARTEMIS®T细胞疗法的首条血液瘤管线，EB103有哪些差异化优势？

刘诚：首先我们要明确，ARTEMIS®在临床试验、IIT试验以及临床前实验都观察到同类更佳的安全性和有效性。这是Estrella底气的来源和前提。我们的目标是不仅可以匹敌，甚至超越现有商业化阶段 CAR-T 疗法疗效，同时解决CAR-T现存的安全性问题。

第一，同为靶向CD19的T细胞疗法，EB103可覆盖更广泛的患者群体，包括过往获批上市CAR-T产品中未包含的高风险患者、高级别基因分型患者。比如，FDA已批准上市的三款治疗淋巴瘤的CD19 CAR-T中均有相关警告，避免用于存在中枢神经侵犯的淋巴瘤患者。因为在中枢神经系统的淋巴瘤中发生细胞因子风暴，危及生命的可能性很大。所以不管是原发性还是转移性，中枢神经侵犯淋巴瘤患者都无法获得CAR-T治疗。

而EB103在美国临床I期试验（STARLIGHT-1）中明确标注，可以接受中枢神经侵犯淋巴瘤患者作为治疗对象。I/II期临床试验中，首例接受治疗患者就确诊为3A级高危3B症状滤泡性淋巴瘤，曾经历了三次复发，经过多次治疗无效后，在加州大学戴维斯分校综合癌症中心入组参与了我们的临床试验。在接受EB103输注一个月后，达到了完全缓解，所有肿瘤靶病灶消失，不再有可检测到的任何病症或其他肿瘤迹象，且未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAEs）。

第二，基于出色的安全性，EB103正式I期临床试验获批了两个剂量组，包含500万 ARTEMIS®T细胞每公斤体重的高剂量组。第一剂量组和其他获批的CAR-T临床一样，是每公斤体重250万ARTEMIS®T细胞。此剂量组的临床疗效和安全性完全达到了预期，我们即将开启高剂量组临床，观察是否能进一步提高疗效。

第三，我们希望解决传统CAR-T的局限性，开拓更广泛的应用场景，实现扩大至社区医院的患者可及性。约有10%接受CAR-T治疗的患者会引起比较严重的细胞因子风暴，因此要求CAR-T治疗需要在拥有急诊室、ICU、具有较高救治水平的中心城市医院和大型医疗中心进行。美国医院协会数据指出，全美61202家医院中，仅有5%可实施CAR-T治疗。随着ARTEMIS®安全性在临床上进一步验证，我们T细胞疗法的应用场景将从中心城市拓展到卫星城市、社区医院，可触达的病人范围会大大拓宽，早日惠及更多患者。

安全性突破即驱动临床加速、放大成本优势

动脉网：从药物经济学角度来看，成本问题可能在社区推广、患者触达中起到关键作用。ARTEMIS®T细胞疗法如何面对这一问题？

刘诚：实际上，CAR-T的治疗成本分为两部分，一部分是产品本身的成本，比如Kymriah诺华定价为47.5万美元、Yescarta定价为37.3万美元。产品定价一部分成本来自人工，封闭的自动化设备的引入可以有效降低成本。我们也在探索ARTEMIS®技术对生产成本的降低，并将在未来引入封闭自动化设备等成本降低的方案。

另一部分是CAR-T治疗相关的并发症治疗成本，也可以理解为维持治疗所需的相关费用。这部分支出常常被市场所忽略。例如，如果出现细胞因子释放综合征（CRS），需要应用到特异性细胞因子拮抗剂、糖皮质激素等一系列药物，以缓解临床症状。Kymriah对于细胞因子释放综合征处理方案已经达到了五线。仅药物的持续使用就是一笔巨大的支出，还没算上“天价”的急诊室、ICU、生命维持费用。从这个层面上来看，ARTEMIS®降低细胞因子风暴的风险、提升安全性，实际上大大下调了细胞治疗的隐含成本。

动脉网：市场教育和临床医生接纳度上，细胞疗法面临着怎样的现状？

刘诚：临床医生在做IIT试验或临床试验的时候，第一个提的问题是安不安全。所以在我们的实践中，一听说ARTEMIS®很安全，医生会更愿意参与到临床之中。产品越安全，医生和患者的心理负担就越轻。在早期IIT阶段，临床医生接触到我们的产品，一方面非常兴奋，疗效很好、病人真的能获益。另一方面他们会说，每做一个病人输注，头一两个星期（细胞因子风暴关键观察期为输注后10天）每天晚上都提心吊胆，生怕病人出事。所以，安全性就是一线临床最先关注到的点。

动脉网：EB103的临床推进计划如何？为什么会布局未有获批产品的双靶点T细胞疗法EB104（CD19/CD22）？

刘诚：我们预计EB103很有希望在2025年夏天完成临床I期试验，年内进入II期临床，已经是很快的推进速度了。另外，EB104双靶点产品想解决的是，单一靶点产品治疗后，部分患者治疗失效或复发的问题，实际上是比目前T细胞疗法更后续的手段，起“预备队”作用。Estrella当前首要目标是全力以赴地把EB103推向市场，以非常开放的态度面对BD和后续商业化，也欢迎各种形式的合作与共同推进。

动脉网：您如何看待细胞与基因治疗的未来？

刘诚：我最早事业的起步是做抗体治疗，当前的细胞治疗相当于当年抗体药发展的第一步，它们的发展路径存在一定的相似性：抗体药最早的突破也在血液疾病，历经10年的发展才在乳腺癌实体瘤里取得进展，才有当下应用到自身免疫性疾病、感染性疾病之中。目前，细胞治疗处在验证疗效、拓展适应症的阶段。我认为其在实体瘤的突破可能就在未来的2～3年，会迎来整个赛道一轮新的热潮。

现在行业认知中，细胞治疗的瓶颈是价格、个性化治疗，这说明技术还没迎来真正的底层突破，关键市场还没有被打开。一旦底层逻辑跑通、疗效被证明、安全性得到确认，成本和价格一定会打下来，场景和适应症一定会打开。正如我们在21世纪初所见证的，从计算中心迈向个人电脑、迈向移动互联网的爆炸式发展。

回到Eureka和Estrella上，创立Biotech的初衷是做一个药、一种治疗方案，但不是终极目标。研发、产品、临床，到后续商业化合作、BD、联用疗法探索，都是我们向“治愈肿瘤”这个终极目标一步步前进。目标是不变的，路径是多种多样的，重要的是永远前进。

Estrella美国临床试验表现及中国IIT数据如何助力？

动脉网：EB103在美国临床以及中国IIT数据上表现如何？在FDA后续审批中，是否有快速通道/特殊审评的可能性？

EB103中国IIT数据：

一项发表于2022年Journal of Cancer Research and Clinical Oncology数据显示，12例接受治疗的患者中，有6例（50%）获得完全缓解（CR），4例（33%）获得部分缓解（PR），最佳客观缓解率（ORR）为83%。CRs具有持久性，包括2例持续22.7个月和23.2个月。EB103耐受性、安全性良好，没有患者经历过严重的（≥3级）细胞因子释放综合征（CRS），只有1例患者经历了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。即使在ET019003（即EB103）T细胞明显扩增的患者中，也没有发现细胞因子水平的显著升高。

另一项发表于Journal of Hematology & Oncology 的IIT数据显示：首次人体试验中，8例复发或难治性DLBCL患者接受治疗。结果显示，与人抗CD19抗体（ET190L1）CAR-T相比，ET190L1-AbTCR-T细胞（即EB103）产生的细胞因子较少，但保留了与之相当的抗肿瘤效力。安全性方面，输注后血清细胞因子的升高适中，3例（37.5%）患者中观察到1级CRS，在1例（12.5%）患者中发现了3级ICANS。中位随访34个月后，7例（87.5%）患者获得了临床缓解，6例（75%）获得了完全缓解（CR）。EB103显示出显著的体内扩增，并在50%的患者中在12个月时持续存在，3年时的OS、PFS和DOR分别为75.0%、62.5%和71.4%。其中，1例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者没有发生CRS或ICANS，并在输注后持续了超过3年的CR，且在脑脊液中可检测到EB103 T细胞。

刘诚：目前为止，EB103在美国的临床表现非常好，I期治疗的病人达到100%反应率，就是所有接受治疗的病人都有疗效。同时在安全性上完全印证了当年中国IIT试验的结果，提供了低毒性、高安全性、持久的疗效。

我尤其想强调，中国IIT试验及其结果极大助力了FDA对于EB103的审评。一方面是让ARTEMIS®T细胞真正落地临床，不只是一种学术或者实验室里的可能性。正因为拥有中国20例病例的人体临床数据，我们在FDA的IND申请非常顺利，可以称得上是“超级加速”，不到30天就通过了IND批件。

另一方面的意外之喜是，充分的人体临床数据，使得FDA对EB103临床I期要求的病例数量大大降低，同时还助力了EB103后续批准高剂量组的临床I期试验。这在黑框警告、监管严格的细胞疗法临床中算是难得一见。

关于Eureka Therapeutics, Inc.

2006年，Eureka在美国旧金山湾区成立；其核心技术围绕其专有的ARTEMIS®细胞受体平台和E-ALPHA®全人源抗体筛选技术平台，并致力于研发创新型T细胞免疫疗法，用于治疗多种实体肿瘤，并且基于自身技术平台布局了多条产品管线：其中实体瘤管线，有2条在美国进入临床I/II期。

成立至今，Eureka凭借其技术平台和临床发展，陆续完成了2100万美元C轮、6000万美元D轮和4500万美元E轮融资。

关于Estrella Immunopharma, Inc.

2022年，Estrella作为Eureka的控股子公司成立，聚焦发展血液系统恶性肿瘤方向的ARTEMIS® T细胞疗法，核心管线包括靶向CD19的EB103、同时靶向CD19/CD22的EB104。2023年9月，Estrella在纳斯达克上市。

2024年7月，Estrella宣布其首发管线EB103针对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I/II期临床试验（STARLIGHT-1）在加州大学戴维斯分校综合癌症中心完成了首例患者给药 同年9月，该患者在输注一个月后已达到完全缓解（CR）。2025年，公司进一步宣布， STARLIGHT-1试验完成首个剂量组给药并获准启动更高剂量组。

来源：动脉网