摘要：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）是肿瘤微环境中细胞间通讯的重要介质，癌细胞分泌的EV通常促进癌症的进展。本研究表明，在HBV相关的H

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一。细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）是肿瘤微环境中细胞间通讯的重要介质，癌细胞分泌的EV通常促进癌症的进展。本研究表明，在HBV相关的HCC中，肿瘤细胞衍生的EV含有TGF β诱导的长链非编码RNA，称为HDAC2-AS2。富含HDAC2-AS2的EV通过抑制肿瘤内CD8+ T细胞的细胞毒性促进癌症进展。从机制上讲，在活化的细胞毒性CD8+ T细胞中，转录因子周期蛋白依赖性激酶9 （cyclin-dependent kinase 9，CDK9）向细胞质的易位对功能完整性至关重要。HDAC2-AS2靶向并阻断细胞内CDK9，导致PD-1+CD8+ T细胞衰竭，抑制IFN-γ+CD8+ T细胞的细胞毒性。值得注意的是，本研究证明低CDK9和高HDAC2-AS2表达与HCC的低生存率相关，这可以通过抗PD-1治疗来挽救。这些发现强调了肿瘤来源的ev在抑制抗肿瘤CD8+ T细胞免疫以促进肿瘤发生方面的重要性，并强调了细胞外HDAC2-AS2是HCC的有希望的生物标志物和治疗靶点。

乙型肝炎病毒感染是导致肝癌的最重要因素之一。有研究表明，乙型肝炎病毒感染过程中，病毒编码的HBx等抗原可诱导TGF-β信号高度活化，激活肿瘤细胞发生间充质转化或者作用于免疫细胞引起免疫耐受以促进肿瘤的发生发展，但其调控机制有待阐明。

近日，中国科学院生物物理研究所杨鹏远研究组和陈润生研究组阐明了乙型肝炎病毒相关肝癌外泌体中非编码RNA HDAC2-AS2调控免疫逃逸新机制，有望为乙型肝炎病毒相关肝癌提供新的诊疗靶标。相关研究成果以HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8+ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2为题，发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。

该研究筛选出TGF-β刺激后差异表达最显著的lncRNA——HDAC2-AS2，发现过表达或敲低HDAC2-AS2不影响肿瘤自身生长，但显著促进C57小鼠皮下肿瘤生长。机制研究显示，肿瘤细胞中的HDAC2-AS2可通过外泌体分泌到微环境里，肝癌患者血浆外泌体中可检测到更高水平的HDAC2-AS2表达。

免疫功能研究发现，外泌体中的HDAC2-AS2可被CD8+ T细胞摄取，通过结合胞内的细胞周期蛋白依赖激酶9（CDK9），导致胞内CDK9蛋白水平下降从而诱导CD8+ T细胞的耗竭及凋亡，并抑制CD8+ T细胞杀伤功能。多组学分析发现，CDK9在CD8+ T细胞活化和杀伤效应中发挥关键的调节作用。

▲肿瘤外泌体中HDAC2-AS2通过拮抗CDK9抑制CD8+ T细胞功能（图片来源：原始论文[1]）

进一步，该研究分析接受免疫检查点阻断治疗的肝癌患者sc-RNA数据库发现，CDK9可以增强免疫检查点阻断治疗时CD8+ T细胞的功能，HDAC2-AS2高表达的肝癌在PD-1抗体治疗中获益更多。

上述研究表明，乙型肝炎病毒阳性肝癌中TGF-β信号通路上调的非编码RNA HDAC2-AS2通过外泌体靶向CD8+ T细胞中CDK9蛋白，导致CD8+ T细胞功能受损，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院相关项目等的支持。

原始论文：

[1]Gao, Y., Zhang, Z., Huang, X. et al. HBV-associated hepatocellular carcinomas inhibit antitumor CD8+ T cell via the long noncoding RNA HDAC2-AS2. Nat Commun 16, 2055 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57367-8

来源：医学顾事