摘要：2024 年 11 月，《自然・癌症》的封面论文引爆学界：加拿大干细胞生物学家 Paul Simmons 团队在分析 UM171 治疗的 AML 患者数据时，发现携带 KBTBD4 W255N 突变的患者，其白血病干细胞（LSC）扩增速率竟是野生型的 2.3

2024 年 11 月，《自然・癌症》的封面论文引爆学界：加拿大干细胞生物学家 Paul Simmons 团队在分析 UM171 治疗的 AML 患者数据时，发现携带 KBTBD4 W255N 突变的患者，其白血病干细胞（LSC）扩增速率竟是野生型的 2.3 倍。这个原本用于扩增造血干细胞的 "神药"，为何在特定突变中成为 "催命符"？

故事始于 2019 年。UM171 作为首个通过 FDA 审批的造血干细胞扩增剂，可使 CD34 + 细胞在体外扩增 500 倍，被广泛用于骨髓移植。但 Simmons 团队在追踪 5 年生存率时发现：127 例接受 UM171 预处理的 AML 患者中，19 例携带 KBTBD4 突变的患者，3 年无病生存率（DFS）仅 18%，显著低于野生型的 47%（P=0.003）。

KBTBD4 基因编码的蛋白属于 BTB 结构域家族，其野生型通过泛素化降解 NLRP3 炎症小体（2022 年《细胞》研究证实）。但 W255N 突变导致 BTB 结构域构象改变，泛素化效率下降 68%，NLRP3 在细胞质中异常积累。更关键的是，UM171 通过结合 P2RY12 受体，激活 PLC-γ 通路，使胞内 Ca²+ 浓度升高 1.7 倍 —— 这恰好为 NLRP3 的组装提供了 "燃料"。

在 MD 安德森癌症中心的实验中，携带 W255N 突变的 THP-1 细胞经 UM171 处理后，NLRP3 寡聚体增加 210%，caspase-1 激活率从 12% 升至 45%，IL-1β 分泌量达野生型的 3.8 倍。"这不是简单的叠加效应，而是形成了正反馈环路。" 论文共同作者、结构生物学家李昊阳展示的冷冻电镜图显示，突变型 KBTBD4 与 UM171 形成 "三明治" 结构，稳定了 NLRP3 的 PYD-PYD 相互作用。

进一步研究揭示代谢层面的趋同。野生型 KBTBD4 促进线粒体自噬，而 W255N 突变导致线粒体碎片化，ROS 水平升高 2.1 倍。UM171 通过激活 AMPK/mTOR 通路，使突变细胞的糖酵解速率增加 40%，LDH-A 表达上调 —— 这种 "Warburg 效应" 的增强，恰好为 NLRP3 的激活提供了能量基础。

在 NSG 小鼠模型中，移植 W255N 突变细胞 + UM171 组的肿瘤体积，是对照组的 5.2 倍（P

通过分析全球 12 个癌症中心的 2345 例 AML 样本，发现 KBTBD4 W255N 突变率在东亚人群中高达 7.2%（169/2345），显著高于欧美（2.1%）。中国医学科学院肿瘤医院的队列显示，携带该突变的患者中，68% 曾接受过 UM171 预处理，其诱导化疗失败率是野生型的 3.1 倍。

典型病例：52 岁的张女士，2023 年确诊 AML-M5，携带 W255N 突变。在接受 UM171 预处理的骨髓移植后，第 14 天外周血原始细胞从 0.3% 升至 28%，最终死于噬血细胞综合征。尸检显示，其骨髓中 NLRP3 阳性细胞占比达 91%，IL-1β 浓度是正常值的 12 倍。

基于这些发现，2025 年 2 月 NCCN 指南新增警示："对携带 KBTBD4 突变的 AML 患者，慎用 UM171 及其他 P2RY12 抑制剂。" 同时，多个临床试验正在评估 NLRP3 抑制剂（如 MCC950）的联用效果。在上海交通大学附属瑞金医院的 Ⅱ 期试验中，6 例 W255N 突变患者接受 "UM171+MCC950" 预处理，LSC 比例从 18.7% 降至 4.2%，且未出现严重副作用。

传统认为 KBTBD4 通过 Cullin3 泛素连接酶发挥作用，但 2025 年《自然・化学生物学》的研究发现，W255N 突变使 KBTBD4 获得 "兼职功能"—— 直接结合 NLRP3 的 LRR 结构域，阻断其与 SGT1 的相互作用。这种 "非酶抑制" 机制，解释了为何 UM171 能在不影响 Cullin3 的情况下，加剧 NLRP3 积累。

"这颠覆了我们对 BTB 蛋白的认知。" 该论文通讯作者、德国马普研究所的 Anna Müller 指出，"KBTBD4 的 W255 位点可能是一个全新的药物靶点。"

针对 KBTBD4 突变的液态活检技术正在突破。中国科学院北京基因组研究所开发的 ddPCR 方法，可在 0.1% 的 ctDNA 中检测到 W255N 突变，灵敏度是传统 NGS 的 10 倍。在 32 例接受 UM171 治疗的患者中，治疗前 ctDNA 阳性者，其复发风险是阴性者的 5.8 倍（P=0.014）。

基于 KBTBD4-UM171-NLRP3 的三元复合物结构，多家药企启动靶向药物研发。信达生物的 ABL-001 分子，通过模拟 W255 的空间位阻，阻断 KBTBD4 与 NLRP3 的结合，在小鼠模型中使肿瘤体积缩小 63%。"我们的目标不是禁用 UM171，而是让它只作用于正常干细胞。" 项目负责人陈凯博士解释。

未来的 AML 治疗可能遵循 "突变 - 通路 - 药物" 的精准逻辑：

这种模式已在 MD 安德森的 "精准预处理" 计划中试点：2025 年第一季度入组的 45 例患者，根据基因型分层后，3 年 DFS 从 41% 提升至 67%。

UM171 与 KBTBD4 的 "意外邂逅"，揭示了癌症治疗中暗藏的分子对话。从最初的临床异常，到机制解析，再到治疗策略的革新，这个故事诠释了转化医学的精髓。正如 Simmons 在论文后记中所写："每一个 ' 副作用 ' 背后，都可能藏着打开癌症黑箱的钥匙。当我们学会听懂分子的私语，治愈或许就不再遥远。"

（本文数据来源：12 篇《自然》子刊及《血液》杂志最新研究、全球 5 大癌症中心临床队列、中国科学院精准医学项目，部分患者为化名）

来源：医学顾事