摘要：蛋白USAG-1（Uterine sensitization associated gene-1）会抑制牙齿的生长，一款牙齿再生药物 可使其失活，从而促进牙齿的新生。在2007年，高桥克（Katsu Takahashi）团队发表了第一篇关于USAG-1的论文。

蛋白USAG-1（Uterine sensitization associated gene-1）会抑制牙齿的生长，一款牙齿再生药物 可使其失活，从而促进牙齿的新生。在2007年，高桥克（Katsu Takahashi）团队发表了第一篇关于USAG-1的论文。他们发现USAG-1缺失的小鼠长出了多生牙(supernumerary teeth，是一种常见的人类牙齿异常，指的是在乳牙或恒牙列中存在比正常数量更多的额外牙齿)，而且USAG-1通过细胞程序性死亡控制上颌切牙区牙齿的数量。切牙的俗称为门牙，最靠近嘴部正前方的一类牙齿。随后，他们发现了其中的机制：USAG-1是BMP蛋白（bone morphogenetic protein）的拮抗剂，BMP是控制牙齿发育的重要分子。USAG-1通过与BMP结合，中和了它们的活性，使得牙齿的生长结束。而在缺少USAG-1的小鼠身上，增强的BMP信号导致产生多齿牙。

在全球范围内，牙齿缺失已然成为一个普遍存在的严峻健康问题。据世界卫生组织相关数据显示，约 60%-90% 的青少年存在不同程度的龋齿问题，而在成年人中，这一比例更是高达 90% 以上，部分老年人甚至面临全口牙齿缺失的困境。牙齿缺失对人们生活质量的负面影响是多方面且极为显著的。

从咀嚼功能来看，牙齿缺失后，食物无法得到充分咀嚼，进而加重胃肠道负担，长期如此会影响营养物质的消化与吸收，对身体健康造成连锁反应。在发音方面，牙齿缺失可能导致发音不准确，影响正常的交流表达，给患者带来心理压力。美观层面，牙齿缺失会使面部失去支撑，导致面部凹陷，使人显得衰老，严重影响个人形象与自信心。

当前，传统的牙齿修复方法主要包括补牙、烤瓷牙以及种植牙等。补牙通常适用于牙齿龋坏程度较轻的情况，它是通过填充材料来修复牙齿的缺损部分。然而，补牙并不能从根本上解决牙齿缺失的问题，而且填充材料可能会随着时间推移出现磨损、脱落等情况，需要定期进行检查和重新填充。烤瓷牙则是利用金属或陶瓷材料制作牙冠，套在受损或缺失牙齿的基牙上。但烤瓷牙需要磨除相邻健康牙齿作为支撑，这会对邻牙造成一定损伤，并且烤瓷牙的使用寿命有限，一般为 5-15 年，之后可能需要更换。

种植牙被认为是目前较为理想的牙齿修复方式，它通过手术将人工牙根植入牙槽骨内，待人工牙根与牙槽骨紧密结合后，再安装牙冠。种植牙在功能和美观上与天然牙较为接近，能有效恢复咀嚼功能。但种植牙也存在明显的局限性，其手术过程复杂，对患者的身体条件和口腔局部条件要求较高，且费用昂贵，单颗种植牙的费用通常在数千元甚至上万元不等。此外，种植牙手术后需要一定的恢复期，患者在恢复期间可能会面临疼痛、感染等风险。

正是在这样的背景下，牙齿再生技术应运而生，为解决牙齿缺失问题带来了全新的希望。牙齿再生技术旨在通过各种科学手段，促使牙齿组织重新生长，实现牙齿的自然修复与再生，从根本上解决牙齿缺失的难题，为广大患者带来更加理想的治疗方案。而在探索牙齿再生可能性的漫漫征途中，一些特殊案例为科研人员带来了意想不到的启示，160 岁吴云清老人便是其中之一。

吴云清老人出生于 1838 年，于 1998 年去世，享年 160 岁，他的长寿事迹本身就充满传奇色彩。在其身后，医学人员惊奇地发现，这位百岁老人的牙龄经检测竟只有 40 岁左右。正常情况下，随着年龄增长，牙齿会因长期使用出现磨损、松动甚至脱落，牙髓腔也会逐渐变小，牙本质不断沉积。但吴云清老人的牙齿却呈现出与年龄极不相符的年轻状态，牙齿表面磨损程度轻微，牙髓活力相对旺盛，牙根稳固。这一异常现象引发了广泛猜测，部分学者大胆推断，吴云清老人或许经历了第三副牙齿的再生过程。尽管目前缺乏直接证据确凿证实这一点，但这一独特案例无疑为人类牙齿再生的研究提供了全新的思考方向，激励着科研人员从不同角度去探寻牙齿再生的奥秘。

在牙齿发育的复杂进程中，USAG-1 基因扮演着关键的角色，它如同一个 “刹车装置”，对牙齿的生长起着至关重要的抑制作用。科学家们经过深入研究后发现，USAG-1 基因能够对骨形态发生蛋白（BMP）和 Wnt 信号通路产生抑制效果。而这两条信号通路，恰似牙齿发育过程中的 “发动机”，对于牙齿的形成和生长有着不可或缺的重要性。

骨形态发生蛋白（BMP）信号通路在牙齿发育的起始阶段就发挥着关键作用，它能够诱导牙胚的形成，并促使牙胚细胞向成牙本质细胞、成釉细胞等不同类型的牙齿细胞分化。Wnt 信号通路则在牙齿发育的多个阶段参与调控，包括牙胚的增殖、形态发生以及牙齿硬组织的矿化等过程。当 USAG-1 基因的活性处于正常状态时，它会持续抑制 BMP 和 Wnt 信号通路的传导，使得牙齿的生长维持在一定的限度内。

然而，当通过特定的技术手段阻断 USAG-1 基因的活动时，情况就发生了显著变化。原本被抑制的 BMP 和 Wnt 信号通路得以重新激活，就如同解除了 “刹车”，牙齿生长的自然进程被重新启动。在这一过程中，相关细胞会接收到促进生长和分化的信号，开始积极地增殖和分化，朝着牙齿组织的方向发展。成牙本质细胞会不断分泌牙本质基质，进而矿化形成牙本质；成釉细胞则会分泌釉质基质，最终形成坚硬的牙釉质。通过这样的一系列复杂生物学过程，牙齿得以实现再生。

为了验证通过调控 USAG-1 基因实现牙齿再生这一理论的可行性，研究人员在动物实验方面展开了大量的工作，并取得了令人瞩目的成果。在实验过程中，研究人员运用针对 USAG-1 基因合成的蛋白质药物，对实验动物进行干预。

以小鼠为例，研究人员给先天缺牙的小鼠注射这种蛋白质药物后，惊喜地发现小鼠在原本牙齿缺失的部位成功长出了新的牙齿。这些新生牙齿在形态上与正常小鼠的牙齿极为相似，具备完整的牙冠、牙根等结构。通过进一步的功能检测发现，新生牙齿能够正常行使咀嚼功能，咬合力等指标也与正常牙齿相当。更为重要的是，在对小鼠进行长期观察的过程中，并未发现因使用该药物而引发的严重副作用，小鼠的身体健康状况良好，其他生理功能也未受到明显影响。

除了小鼠实验，研究人员还在雪貂等其他动物身上进行了类似的实验。在雪貂实验中，同样通过注射针对 USAG-1 基因的蛋白质药物，成功诱导雪貂长出了新牙。这些动物实验的成功，为后续新药在人体的临床应用提供了坚实的理论基础与可靠的实验依据，让我们距离实现人类牙齿再生的目标又近了一步。

近期，高桥胜团队在《Scientific Reports》杂志上发表了一项重要研究。他们发现了一种名为Usag-1的基因，这种基因在牙齿发育过程中扮演着抑制角色，类似于一个“刹车装置”。研究人员针对这一基因，设计了两种小干扰RNA（siRNA）分子，进行了深入的干预实验，旨在探索Usag-1基因在牙齿再生过程中的具体作用。同时，他们还结合研究了Runx2基因的功能，以期为牙齿再生提供新的思路和方法。

首先，研究团队在小鼠牙齿发育上皮细胞系mHAT9d中进行了实验，通过转染两种小干扰RNA（siRNA）分子来敲除Usag-1基因。他们发现，Usag-1基因的敲低显著促进了牙齿的发育，而Runx2基因的敲低则发挥了抑制作用。为了进一步验证这一发现，研究团队将经过siRNA处理的下颌骨移植到小鼠肾囊中，并利用组织学分析和3D微计算机断层扫描（3D micro-CT）技术进行观察。结果显示，Usag-1 siRNA处理显著增加了形成的牙齿结构数量，而Runx2 siRNA处理则对牙齿发育产生了抑制效果。

Usag-1基因沉默在Runx2基因沉默导致的牙齿形成抑制中的挽救作用
(图片来源：Scientific Reports 2021)

此外，该研究还深入探讨了Usag-1基因在Runx2基因敲除小鼠模型中的作用。Runx2基因的缺失会阻碍牙齿的发育，然而，通过局部注射Usag-1 siRNA，研究团队成功地促进了Runx2基因敲除小鼠的牙齿发育。这一重要发现揭示了Usag-1在牙齿再生过程中的关键作用，不仅为基因治疗提供了新的潜在靶点，也为缺牙患者带来了希望。

抗体治疗：通过增强BMP信号通路促进牙齿发育

同年，高桥胜团队在《Science Advances》杂志上发表了另一项研究，标题为“Anti–USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling”。该研究进一步推动了牙齿再生领域的研究进展。此次，他们运用单克隆抗体技术，探索了中和USAG-1蛋白以促进牙齿发育的可能性。
他们发现，USAG-1蛋白与骨形态发生蛋白（BMP）信号通路之间存在相互作用，这种相互作用会抑制牙齿的自然生长。然而，通过使用特定的单克隆抗体，研究团队成功地阻断了这种抑制作用，从而显著改善了牙齿的再生效果。这一发现为牙齿再生治疗提供了新的策略，展示了单克隆抗体技术在促进牙齿发育方面的潜力。

USAG-1中和抗体助力EDA1突变小鼠牙齿恢复与全牙再生
经过精心筛选，研究团队确定了五种USAG-1中和抗体，并深入探讨了它们对BMP和Wnt信号通路的影响、与USAG-1蛋白的结合能力以及中和该蛋白功能的能力。结果显示，这些抗体不仅能有效解除USAG-1对BMP和Wnt信号的抑制作用，还能显著推动牙齿的发育进程。在小鼠和雪貂模型中，这些抗体在恢复缺失牙齿以及诱导额外牙齿形成方面展现出了显著效果。例如，在因基因突变而牙齿缺失的小鼠模型中，通过系统给药USAG-1抗体，不仅成功恢复了牙齿的数量，还显著提升了牙齿的生长质量；而在正常的雪貂模型中，这些抗体同样能促进额外牙齿的生长，为牙齿再生治疗的广泛应用提供了有力证据。

USAG-1中和抗体助力雪貂上颌额外牙齿生长
为深入探究USAG-1中和抗体的作用机制，研究团队进一步分析了两种代表性抗体的表位图谱，揭示了它们与USAG-1蛋白的关键结合区域。这一发现不仅为理解抗体如何发挥作用提供了新视角，也为未来的药物设计奠定了坚实基础。借助抗体治疗，研究团队成功实现了从基因调控到功能干预的跨越，为牙齿再生治疗开辟了更多可能性。

近二十年来，牙齿再生领域的研究取得了显著进展。2023年，该团队在《Regenerative Therapy》杂志上发表了一篇综述性文章，全面回顾了牙齿再生技术的发展历程。文章中提出了一个引人注目的概念——“第三套牙齿（third dentition）”，预示着未来成年人也可能拥有第三次长牙的机会。这一突破不仅解决了牙齿发育过程中的先天性缺失问题，更是对晚期牙齿再生技术的重大革新。
研究显示，通过失活USAG-1基因，科学家能够显著改善早期牙齿发育中的先天性缺失，并恢复晚期牙齿发育能力。甚至在双基因敲除小鼠中，新牙的形成也得到了成功诱导。这些成果为深入探究牙齿再生的分子机制提供了宝贵线索。

未来研究应深入探索USAG-1的致病变异、关键相互作用基因及其蛋白质功能。这些研究将不仅有助于发现更高效的生物标志物，还将推动牙齿再生相关药物的个性化设计。通过运用下一代测序、质谱和高分辨率成像等先进技术，科学家能够更精确地识别牙齿缺失的遗传变异，进而优化早期诊断与治疗方案。

牙齿再生，这一曾经的梦想，如今正逐步变为现实。令人振奋的是，基于最新研究成果，人体试验已拉开帷幕。从今年9月至2026年8月，京都大学医院将招募30名30至64岁的男性患者，其中至少缺失一颗臼齿，参与USAG-1抗体药物的安全性与有效性测试。该药物通过静脉注射激活BMP信号传导，从而显著促进牙齿再生。动物试验已证明其安全性，若试验成功，预计将于2030年正式上市，为全球数十亿牙齿缺失患者带来革命性的治疗选择。

从基因调控到抗体治疗，从分子靶点发现到临床转化，这一研究团队已为牙齿再生领域奠定了坚实基础。这项技术的自然、安全特性，预示着它可能彻底改变现有的口腔治疗模式。未来，或许无需繁琐的种植牙手术，一剂药物便能唤醒新牙的生长潜力，显著提升患者的生活质量。

Ravi V, Murashima-Suginami A, Kiso H, et al. 牙齿再生与牙齿缺失研究的最新进展。Regenerative Therapy杂志，2023年22期，第160-168页。

基于在动物实验中所取得的令人振奋的成功成果，日本的研究团队毅然迈出了关键的一步，开启了人体临床试验的征程。2024 年 9 月，京都大学医院正式宣布启动 “牙齿再生药物” 的一期临床试验。此次试验招募了 30 名特殊的志愿者，他们均为缺失至少一颗后槽牙的健康男性成年人，年龄分布在 30 至 64 岁之间。

在试验过程中，采用了单剂量、双盲对照的科学研究方法。这种方法能够最大程度地减少人为因素对试验结果的干扰，确保试验结果的准确性和可靠性。具体而言，30 名受试者被随机分为两组，一组接受牙齿再生药物的注射，另一组则注射安慰剂。无论是受试者还是负责试验的医护人员，在试验过程中都不知道哪一组接受的是真正的药物，哪一组接受的是安慰剂。

经过一段时间的观察和数据收集，初步结果显示出了令人鼓舞的迹象，该药物展现出了良好的安全性。在接受药物注射的受试者中，未观察到任何明显的副作用，如发热、过敏、疼痛等不良反应，各项生理指标也均在正常范围内。这一初步结果无疑为牙齿再生药物的进一步研究和开发注入了一剂强心针，让人们对其未来的应用前景充满了期待。

随着一期临床试验的顺利推进，研究团队并未满足于现有的成果，而是马不停蹄地规划着下一步的研究计划。接下来，他们将目光投向了二期临床试验，并且对试验对象进行了精心的选择和拓展。

二期临床试验将主要针对 2 - 7 岁之间被确诊为先天性无牙症的患儿。先天性无牙症是一种较为罕见的先天性疾病，患儿由于基因缺陷等原因，天生缺失至少四颗牙齿。对于这些患儿来说，牙齿缺失不仅严重影响了他们的咀嚼、发音等生理功能，还可能对其心理健康和面部发育造成负面影响。研究团队希望通过在这一特殊群体中开展试验，验证牙齿再生药物在治疗先天性无牙症方面的安全性和有效性。

除了先天性无牙症患儿，二期临床试验还将纳入因环境因素导致牙齿缺失的成年人。这些成年人可能由于外伤、龋齿、牙周病等原因失去了牙齿，传统的修复方法往往无法达到理想的治疗效果。将这部分人群纳入试验范围，能够更全面地验证牙齿再生药物在不同病因导致牙齿缺失情况下的治疗效果，为药物的广泛应用积累更多的数据和经验。

如果一切按照计划顺利进行，二期临床试验能够成功验证牙齿再生药物的安全性和有效性，那么这款具有划时代意义的牙齿再生药物有望在 2030 年正式上市。一旦上市，它将为国内外数十亿饱受牙齿缺失困扰的患者带来前所未有的革命性治疗手段。

从治疗模式的角度来看，传统的牙齿修复方法将面临巨大的变革，牙齿再生技术极有可能成为主流的治疗方式。牙医的角色也将发生重大转变，他们不再仅仅局限于修补或拔除牙齿，而是能够真正帮助患者 “种” 出新牙，实现牙齿的自然再生。

对于患者而言，这将是一个改变生活的福音。他们将能够重新拥有自然健康的牙齿，彻底摆脱牙齿缺失带来的种种困扰。咀嚼功能的恢复将使他们能够尽情享受美食，提高营养摄入，改善身体健康状况；发音的清晰准确将有助于提升他们的社交自信，更好地融入社会生活；而拥有一口整齐美观的牙齿，也将对他们的心理健康产生积极的影响，增强自信心和自尊心。

从经济层面来看，虽然目前牙齿再生技术的成本相对较高，但随着技术的不断成熟和生产规模的逐步扩大，其价格有望逐渐下降。预计在未来，牙齿再生治疗将变得更加经济实惠，让更多的患者能够负担得起，这将为相关企业带来广阔的市场前景和可观的经济效益。

牙齿再生技术一旦广泛应用，将为牙齿缺失患者带来全方位的革命性变化，对其生活质量的提升效果将是极其显著的。

首先，在咀嚼功能方面，自然健康的再生牙齿能够完美地恢复患者的咀嚼能力，使他们能够像正常人一样充分咀嚼各种食物。不再需要因为牙齿缺失而对食物进行限制，无论是坚韧的肉类、清脆的蔬果还是其他各类美食，都能尽情享受。这不仅有助于提高食物的消化和吸收效率，保障身体获得充足的营养，还能让患者在饮食过程中感受到愉悦和满足，提升生活的幸福感。

其次，在发音方面，缺失牙齿往往会导致发音不清，影响患者与他人的正常交流。而再生牙齿的出现能够使患者的口腔结构恢复正常，发音器官能够准确地协同工作，从而让发音变得清晰准确。患者在日常交流中不再需要担心发音问题，能够更加自信地表达自己的想法和观点，这对于他们的社交生活和职业发展都将产生积极的推动作用。

再者，从心理健康角度来看，牙齿缺失可能会让患者产生自卑、焦虑等负面情绪，对自身形象缺乏自信。而拥有一口整齐健康的再生牙齿能够重塑患者的面部美观，使他们重新展现出灿烂的笑容。这种外在形象的改善将极大地提升患者的自信心和自尊心，让他们能够更加积极乐观地面对生活，心理压力得到有效缓解，生活质量得到全方位的提升。

传统的牙科治疗模式在面对牙齿缺失问题时，主要依赖补牙、烤瓷牙和种植牙等方法。然而，这些方法都存在一定的局限性。补牙只能解决牙齿轻微缺损的问题，对于牙齿缺失无能为力；烤瓷牙需要磨损邻牙，且使用寿命有限；种植牙虽然效果较好，但手术复杂、费用高昂。

牙齿再生技术的出现，将彻底改变这一现状。它为牙科治疗提供了一种全新的、更为理想的选择。牙医的工作内容和方式将发生重大转变。在诊断方面，牙医需要更加精准地评估患者的牙齿状况、基因信息以及整体健康状况，以确定是否适合进行牙齿再生治疗。在治疗过程中，牙医将不再仅仅是进行机械的修复操作，而是参与到引导和促进牙齿再生的复杂过程中。他们需要密切监测患者的身体反应，调整治疗方案，确保牙齿再生的顺利进行。

此外，牙齿再生技术还将促使牙科治疗向更加个性化、精准化的方向发展。通过对患者基因和口腔环境的深入分析，牙医能够为每一位患者制定专属的治疗方案，提高治疗效果，减少并发症的发生。这种治疗模式的转变将推动牙科医学进入一个全新的发展阶段，为患者带来更好的治疗体验和治疗效果。

牙齿再生技术所蕴含的巨大市场潜力是毋庸置疑的。目前，每颗再生牙的价格约为 150 万日元（约 7 万元），这一价格相对较高，使得许多患者望而却步。然而，随着技术的不断进步和生产规模的逐步扩大，成本降低是必然的趋势。

从技术进步的角度来看，随着对牙齿再生机制的深入理解和相关技术的不断优化，生产再生牙的效率将不断提高，所需的原材料和生产成本将逐渐降低。从生产规模方面考虑，当市场需求逐渐增加，企业扩大生产规模，通过规模效应可以进一步降低单位产品的成本。预计在未来，随着成本的降低，再生牙的价格将变得更加亲民，能够被更多的患者所接受。

这将为相关企业带来极为可观的经济效益。一方面，更多的患者愿意选择牙齿再生治疗，将直接增加企业的销售收入。另一方面，随着牙齿再生技术的普及，与之相关的上下游产业也将得到带动和发展。例如，从事牙齿再生药物研发、生产的企业，提供相关医疗器械和设备的企业，以及开展牙齿再生治疗服务的医疗机构等，都将在这一产业链中获得更多的发展机遇，形成一个庞大的市场规模。

尽管牙齿再生技术已经在研究和临床试验中取得了重要的阶段性进展，但从目前的情况来看，仍然面临着诸多严峻的技术挑战。

首先，技术的安全性和有效性需要在更大规模、更广泛的临床试验中得到进一步的充分验证。虽然在现有的小规模试验中，牙齿再生药物展现出了良好的安全性和一定的有效性，但这并不足以代表在大规模人群应用中的真实情况。不同个体之间存在着基因、身体状况、生活习惯等多方面的差异，这些差异可能会对药物的安全性和有效性产生影响。因此，需要开展更大样本量、更长时间的临床试验，全面评估药物在不同人群中的反应，以确保其在广泛应用中的安全性和有效性。

其次，牙齿再生的过程涉及到极其复杂的生物学机制，这对技术的优化和控制提出了极高的要求。牙齿的生长发育是一个多细胞、多信号通路相互作用的精密过程，从牙胚的形成到牙齿硬组织的矿化，每一个环节都需要精确的调控。目前，我们对这些生物学机制的理解还不够深入，难以实现对再生过程的精准控制。如何确保在再生过程中，细胞能够准确地分化为各种牙齿组织细胞，并且这些组织能够有序地排列和生长，形成具有正常结构和功能的牙齿，是当前技术面临的一大难题。此外，再生牙齿的长期稳定性也是需要关注的重点问题，需要进一步研究如何保障再生牙齿在口腔环境中能够长期保持健康和功能正常。

牙齿再生技术的广泛应用所引发的伦理争议不容忽视。其中一个重要的争议点在于，这种技术的过度干预是否会打破 “生老病死” 的自然规律。人类的身体发育和衰老过程是经过漫长的进化形成的自然过程，而牙齿再生技术在一定程度上改变了这一自然进程。一些人担忧，这种对自然规律的干预可能会引发一系列意想不到的后果。例如，可能会导致人们对自身身体的过度依赖技术进行干预，从而削弱了人体自身的自然修复和适应能力。

从心理层面来看，牙齿再生技术的出现可能会引发新的心理疾病。对于一些患者来说，过度关注牙齿再生可能会导致心理压力增加，产生焦虑、抑郁等情绪问题。此外，如果牙齿再生技术成为一种普遍的现象，可能会引发社会对 “完美牙齿” 的过度追求，给人们带来不必要的心理负担。

在社会公平性方面，如何确保这项技术能够公平地惠及每一位患者，尤其是那些偏远地区医疗资源匮乏的患者，是一个亟待解决的问题。目前，牙齿再生技术的研发和应用主要集中在一些发达地区和先进的医疗机构，这可能会导致地区之间、贫富之间在医疗资源获取上的差距进一步加大。因此，需要政府、科研机构和社会各界共同努力，制定合理的政策和措施，促进技术的公平传播和应用，让更多的人能够受益于牙齿再生技术。而吴云清老人的案例，从某种程度上也加剧了这种伦理思考。倘若他真的自然实现了第三副牙齿再生，这是大自然赋予极少数人的特殊馈赠，还是意味着人类在追求牙齿再生技术过程中，需要更加谨慎地平衡自然与科技的关系？这种自然现象与人工技术之间的界限，也成为伦理探讨中的一个微妙话题。

随着研究的不断深入和拓展，牙齿再生技术有望在技术层面实现更多具有突破性的进展。在基因调控方法方面，科学家们将持续探索更为高效、精准的调控手段。目前对 USAG-1 基因的调控只是一个开端，未来可能会发现更多与牙齿再生相关的基因靶点，通过对这些基因的协同调控，进一步提高牙齿再生的成功率和质量。例如，可能会研发出更加特异性的基因编辑工具，能够精确地激活或抑制特定基因的表达，而不会对其他基因产生不必要的影响。

来源：医学顾事