Nat Commun丨上海交通大学叶晓峰等团队合作研究发现脾脏是纳米颗粒治疗的天然首选部位

摘要：2025年2月24日，上海交通大学医学院附属瑞金医院叶晓峰、赵强和赫尔辛基大学药学院Liu Zehua共同通讯在Nature communications上在线发表题为“Identification of splenic IRF7 as a nanothera

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由于传统上认为治疗效力的丧失，单核吞噬细胞系统对纳米颗粒的隔离是使用纳米疗法治疗心血管疾病的一个挑战。

2025年2月24日，上海交通大学医学院附属瑞金医院叶晓峰、赵强和赫尔辛基大学药学院Liu Zehua共同通讯在Nature communications上在线发表题为“Identification of splenic IRF7 as a nanotherapy target for tele-conditioning myocardial reperfusion injury”的研究论文。研究通过解锁纳米药物重定向到脾脏的替代途径来振兴心血管纳米疗法，利用其作为远程调节或远程调节心肌再灌注损伤的高效和靶向部位的潜力。

理论基础是急性期心肌再灌注时募集的单核细胞的脾源性，这可以通过小鼠异位脾移植得到证实。单细胞RNA-seq分析确定IRF7是脾-心脏通讯网络中的关键介质，最初在脾脏中诱导并协调心肌巨噬细胞的功能变化。脾脏相关诱导IRF7在人心肌再灌注情况下也有效。此外，在雄性小鼠的小鼠临床前模型中，通过设计的脾脏靶向红体，通过靶向肽RP182（称为STEER纳米颗粒）工程化，暂时抑制脾脏IRF7，可以减轻急性期先天免疫反应，并长期改善心功能。相比之下，全身抑制、基因敲除IRF7或脾脏单核细胞的绝对耗竭并不具有治疗效果，这表明基于纳米颗粒的靶向治疗的优越性。这些发现表明，脾脏是纳米颗粒治疗的天然首选部位，为心肌再灌注损伤的治疗提供了有希望的途径。

调节心肌再灌注损伤对于改善缺血性心血管事件患者的长期预后至关重要。纳米疗法因其在便利性、灵活性、无创性和精确靶向效力方面的优势而成为一种很有前途的调节再灌注损伤的辅助干预方法。然而，关键挑战仍然存在于心脏中纳米颗粒（NP）积累不足和异质性。解决这一问题的传统设计原则只强调全身NP给药后心脏原位蓄积的增加，采用各种策略，包括配体偶联、表面修饰和尺寸优化。由于在增加心脏蓄积量方面的成功有限，这一经典的设计原则面临着单核吞噬细胞系统（MPS）清除和隔离带来的不可避免的障碍，阻碍了纳米材料靶向递送到受损心肌，并为纳米材料的转化和临床应用带来了重大挑战。

以前的研究试图通过利用免疫细胞作为天然载体来促进NP中的心脏嗜性，这些细胞具有渗透和定位病变部位的固有能力。在所有白细胞中，作为潜在“目标框架”的单核细胞因其高迁移性、先天吞噬倾向和广泛参与免疫反应调节而受到越来越多的关注。然而，循环单核细胞的数量是高度动态的，仅占总血白细胞的2-8%。此外，驻留在MPS或单核细胞储库中的单核细胞数量超过了它们在血池中的单核细胞，并且在创伤性挑战中被持续激活和动员。随着MPS对NP的自发隔离，这些特征使MPS成为最大化单核细胞靶向纳米疗法治疗潜力的有利替代位点功能。然而，要利用这种策略，需要解决两个基本问题。尽管以前的研究已经确定脾脏是急性心肌梗死（MI）的主要单核细胞储存库，心肌缺血再灌注（IR）的研究相对较少，这与MI不同的病理和生物学特征相关。其次，简单地采用“抗炎”概念的广泛治疗策略已被证明在治疗上不足以治疗心肌IR;因此，更好地了解如何在保持有益免疫稳态的同时选择性地靶向破坏性因子可能会产生更有希望的结果。

本研究旨在解决通常被视为“脱靶”且已被积极避免的MPS隔离的NPs是否可以重新利用以调节心肌再灌注损伤。研究者首先探索并确认脾脏是心肌再灌注时的急性单核细胞储库，随后确定IRF7是调节心脾免疫网络的主要介质。在确认IRF7在临床环境中的人类相关性后，研究者进一步研究了IRF7的详细生物学功能，为NP治疗方案提供了理论基础。最后，研究开发了一种靶向脾脏的纳米系统，称为STEER，并在心肌IR的小鼠模型中进行了测试。通过放弃逃避MPS清除以增强原位心脏积累的概念，目标是提供一种以前未被重视的治疗途径来减轻心脏损伤。