摘要：前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其全球疾病负担日益加重。2022年全球流行病学数据显示，前列腺癌新发病例达147万例，位居男性恶性肿瘤发病率第二位；死亡病例40万例，位列男性恶性肿瘤死亡率第五位[1]。
转自：海创药业
前列腺癌是泌尿男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其全球疾病负担日益加重。2022年全球流行病学数据显示，前列腺癌新发病例达147万例，位居男性恶性肿瘤发病率第二位；死亡病例40万例，位列男性恶性肿瘤死亡率第五位[1]。
在中国，前列腺癌的疾病负担同样不容乐观，2022年新发病例13.42万例，死亡4.75万例，分别位居男性恶性肿瘤发病率和死亡率第六位和第七位，且呈现持续上升趋势[2]。
值得注意的是，我国前列腺癌的诊疗现状与欧美国家存在显著差异：欧美人群中转移性前列腺癌仅占新发病例的5%-6%，而我国高达54%的患者在初诊时已发生转移[3]，预后较差。特别是进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段后，真实世界中患者的中位总生存期（OS）不足2年[4]。
雄激素受体（AR）信号通路的持续激活是前列腺癌发生发展的核心机制。新型内分泌治疗药物（NHA）如阿比特龙和恩扎卢胺的应用，显著改善了mCRPC患者的预后[5-8]。然而，随着这些药物在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）阶段的广泛应用[9-11]，NHA治疗线不断前移[12]，导致mCRPC患者面临后续治疗选择有限的困境。
虽然指南推荐的其他标准治疗方案包括多西他赛、PARP抑制剂、镭223、免疫检查点抑制剂等[13]，但考虑到治疗的耐受性、安全性、临床特征匹配度、生物标志物选择性以及治疗可及性等因素，这些方案对大多数mCRPC患者而言并非最优选择。因此，开发新型安全有效的治疗药物成为当前临床实践的迫切需求。
氘恩扎鲁胺（代号HC-1119）作为新一代雄激素受体拮抗剂，是恩扎卢胺的氘代衍生物[14]【图1】。
氘作为氢的稳定非放射性同位素，通过动力学同位素效应可显著改变药物代谢特性。研究表明，氘代药物具有代谢速率降低、半衰期延长的特点，这不仅可能提升药物疗效，还可通过降低给药剂量来提高安全性而不影响治疗效果[15]。
具体而言，氘恩扎鲁胺展现出独特的药代动力学优势：代谢速率显著降低，代谢产物明显减少；在相同血浆暴露量下，脑组织药物浓度较恩扎卢胺更低。这一特性有效降低了恩扎卢胺的中枢神经系统相关不良反应（如癫痫、中枢性疲乏、跌倒等）的发生风险，显著提升了用药安全性。
在抗肿瘤活性方面，氘恩扎鲁胺保持了与恩扎卢胺相当的雄激素受体亲和力和诱导前列腺癌细胞凋亡的能力[16]，且80mg剂量即可达到160mg恩扎卢胺的疗效[14]。这些特征使氘恩扎鲁胺成为一种兼具疗效优势和安全性更好的新型雄激素受体拮抗剂。
HC-1119-04研究作为一项多中心、随机、双盲、对照的III期临床试验，系统评估了氘恩扎鲁胺联合雄激素剥夺治疗（ADT）在mCRPC患者中的有效性和安全性。该研究于2019年4月至2021年11月期间在全国37家研究中心开展，共纳入417例mCRPC患者，按2：1比例随机分配至ADT联合氘恩扎鲁胺软胶囊组（276例，80mg/天）或ADT联合安慰剂组（141例）。
研究采用研究者评估的无影像学进展生存期（rPFS）作为主要终点，总生存期（OS）为关键次要终点，同时评估盲法独立中心审查（BICR）的rPFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间、客观缓解率（ORR）、PSA缓解率、PSA进展时间等指标。研究人群平均年龄71岁，所有患者既往均接受过阿比特龙治疗，约68%的患者曾接受多西他赛治疗。研究结果于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布[17]。
研究达到主要终点，结果显示，氘恩扎鲁胺组较对照组显著延长rPFS，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.439-0.770；p=0.0001）。长期rPFS率亦显著改善（12个月：29% vs 6%）。
亚组分析显示，不同年龄、是否合并内脏转移、既往是否接受多西他赛治疗的患者均能从氘恩扎鲁胺治疗中获益。在次要终点方面，氘恩扎鲁胺显著延长至PSA进展时间（TTPP）和至疾病进展时间（TTP），OS呈现获益趋势，校正其他抗肿瘤治疗影响后，OS获益更为显著（HR约为0.65-0.73）。
安全性分析显示，氘恩扎鲁胺总体耐受性良好，治疗相关不良事件（TEAE）发生率与对照组相当（97.1% vs 92.9%）。3级及以上TEAE发生率分别为22.3%和15.0%，其中发生率＞1%的3级及以上TEAE包括贫血（6.6% vs 2.9%）、食欲减退（2.2% vs 0.7%）和高血压（2.2% vs 0.7%）。与恩扎卢胺AFFIRM研究数据[6]相比，氘恩扎鲁胺显著降低了中枢神经系统相关毒性风险（如乏力、眩晕、跌倒等），且在氘恩扎鲁胺开展的全部临床试验中均未观察到癫痫、跌倒、脊髓压迫等严重不良事件。
基于上述研究证据，氘恩扎鲁胺展现出显著的临床优势：
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疗效优势：80mg氘恩扎鲁胺与160mg恩扎卢胺疗效相当，实现了剂量减半而疗效不减的创新突破；
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安全性优势：显著降低中枢神经系统相关不良反应风险，解决了恩扎卢胺的安全性隐患；
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依从性优势：日剂量减半（氘恩扎鲁胺80mg vs 恩扎卢胺160mg），减轻患者用药负担，提高长期治疗依从性。
氘恩扎鲁胺作为我国首个应用氘代技术研发的新型雄激素受体拮抗剂，获得“十三五国家重大新药创制"科技重大专项支持，体现了国家层面对该创新药物研发的高度重视。由本中心牵头开展的这项全国多中心III期临床试验，成功验证了氘恩扎鲁胺在mCRPC治疗中的有效性和安全性，为前列腺癌患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床价值和社会意义。
专家简介
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长
泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会整合前列腺肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
《中华肿瘤杂志》副总编辑
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
亚太前列腺学会（APPS）前任主席
国际尿路上皮癌联盟写作组中国代表等
参考文献（上下滑动阅读）
1) BRAY F, LAVERSANNE M, SUNG H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024, 74(3): 229-263.
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关于海创药业
海创药业(688302.SH)是一家专注于癌症和代谢性疾病的全球化创新药物企业，以“创良药·济天下”为使命，以为患者提供有效、安全、可负担的药物为重点，致力于研发和生产满足重大临床需求、具有全球权益的创新药物。
公司拥有“PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台及转化医学技术平台”4大核心技术平台，入选2项国家“重大新药创制”科技重大专项和多个省市级科研项目，拥有9项在研产品。公司管理团队具有丰富药物研究、开发经验，核心成员多来自世界500强知名药企。
公司现有产品管线：
AR抑制剂氘恩扎鲁胺（HC-1119）中国Ⅲ期临床试验已达到主要研究终点，临床Ⅲ期数据入选2023年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，氘恩扎鲁胺HC-1119-04注册研究信息纳入2023版CSCO前列腺癌诊疗指南，氘恩扎鲁胺软胶囊新药上市申请于2023年11月获NMPA受理。
URAT1抑制剂HP501单药用于治疗高尿酸血症/痛风已完成多项临床Ⅰ/Ⅱ期试验，正在积极推进Ⅱ/Ⅲ期临床试验，HP501用于治疗痛风相关的高尿酸血症的临床Ⅱ期试验于2023年12月获美国FDA批准；HP501中国联合用药(联合黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他)的IND申请，已于2024年4月获中国NMPA批准。
HP518是中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的中国Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请于2023年11月获中国NMPA批准，并于2023年12月完成首例受试者给药，中国Ⅰ期耐受性研究已完成，2024年12月完成中国Ⅱ期首例受试者入组。此外，HP518同适应症临床试验申请已于2023年1月获美国FDA批准，澳大利亚同适应症的Ⅰ期临床试验已完成，澳大利亚临床研究结果入选2024年1月美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU），并入选2024年美国ASCO年会。2024年6月，HP518用于AR阳性三阴乳腺癌获美国FDA授予快速通道认定。
用于治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的口服PROTAC药物HP568片临床试验申请于2024年10月获得NMPA批准，2025年1月完成首例受试者入组。HP568片同适应症临床试验申请已于2024年12月获美国FDA批准。
用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的HP515片中国临床试验申请于2024年8月获NMPA批准，2025年1月完成首例受试者入组。HP515用于治疗代谢性脂肪性肝炎的临床试验申请于2024年9月获得美国FDA批准。
用于治疗血液系统恶性肿瘤的HP537片中国临床试验申请于2024年2月获NMPA批准，同适应症临床I/II期试验申请于2024年7月获美国FDA批准。
用于治疗骨髓纤维化的HP560片中国临床试验申请于2024年7月获NMPA批准。
来源：新浪财经
