摘要：炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是全球性难治性疾病。长期以来，针对其炎症反应开发的各种免疫调节疗法占据主导地位，但治疗效果仍存在显著局限。数据显示，现有治疗方案的患者临床缓解率不足30%，且普遍伴随感染风险增高、流感样症状反复、心血管异常等副作

2025年03月04日 10:02上海

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是全球性难治性疾病。长期以来，针对其炎症反应开发的各种免疫调节疗法占据主导地位，但治疗效果仍存在显著局限。数据显示，现有治疗方案的患者临床缓解率不足30%，且普遍伴随感染风险增高、流感样症状反复、心血管异常等副作用。这些挑战让开发新型治疗策略变得非常重要。

四川大学华西医院邓成教授联合罗凤鸣教授、颜微教授和邵振华教授，聚焦于炎症性肠病进程中的关键病理特征，即血管内皮扩张-屏障破坏-炎症级联反应，创新性地提出维持内皮屏障完整性的治疗新策略。日前，研究团队在《自然》旗下的Nature Communications发表论文，通过多维度解析鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1）受体偏向性激活机制，阐明了S1PR1激动剂SAR247799治疗炎症性肠病的分子基础，为开发精准靶向药物提供了理论支撑。

S1PR1是一种G蛋白偶联受体（GPCR），近年被证实参与调控淋巴细胞迁移、血管生成等重要生理过程，成为炎症性肠病的治疗靶点。然而，已用于溃疡性结肠炎临床治疗的一些S1PR1调节剂（如Fingolimod），其非选择性激活SIPR1会导致心血管疾病等副作用，因此其临床应用严重受限。

在此次研究中，作者首先通过单细胞测序数据等证实，S1PR1在炎症性肠病患者及疾病模型小鼠的结肠内皮细胞中特异性高表达，且表达水平与疾病进展呈显著正相关。

随后，研究人员在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型中，测试了Gi信号偏向性激活的S1PR1激动剂SAR247799的治疗效果。实验结果表明，SAR247799能够恢复内皮屏障的完整性，缓解炎症性肠病的发生发展，表现出在结肠炎治疗中的巨大潜力。

▲疾病模型显示，SAR247799在结肠炎治疗中具有显著疗效（图片来源：研究团队提供）

借助单颗粒冷冻电镜技术，科研人员成功解析SAR247799-S1PR1-Gi复合物的三维结构，发现S1293.37、V194ECL2和L1744.56等关键氨基酸残基构成的药物结合口袋，揭示了配体-受体相互作用的分子模式。另外，研究团队通过构建Gi信号通路敲除小鼠模型，进一步证实SAR247799的治疗效果依赖于Gi信号通路激活。

值得一提的是，研究团队还从分子进化角度取得了重要发现：SAR247799的结合位点在四足动物中高度保守，提示偏向性激活机制在脊椎动物演化过程中既保持核心功能保守性，又通过局部氨基酸变异形成物种特异性适应。这一发现为跨物种药物研发提供了关键的进化生物学依据。

▲GPCR-Gi偏向性激活物种保守性（图片来源：研究团队提供）

综上，该研究首次证实了SAR247799的治疗效果依赖于Gi信号通路激活，不仅阐明了S1PR1在内皮屏障调控中的核心作用，更通过构建"受体偏向激活-内皮功能修复-炎症微环境重塑"的完整机制链条，为炎症性肠病治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。

该工作主要由四川大学华西医院郑华平助理研究员、四川大学博士研究生于靖靖、高禄化、王可欣，四川大学徐政研究员，四川大学华西医院博士研究生曾臻，四川大学华西医院郑坤助理实验师，四川大学华西医院汤小菊副研究员, 四川大学博士研究生田孝文共同完成；四川大学华西医院张虎教授，程惊秋教授，Juergen Brosius教授，李薇教授，曹中炜教授，万华靖教授，澳门科技大学张康教授为合作作者；邓成教授、罗凤鸣教授、邵振华研究员和颜微研究员为本文的通讯作者。

参考资料：

[1] Huaping Zheng et al., S1PR1-biased activation drives the resolution of endothelial dysfunction-associated inflammatory diseases by maintaining endothelial integrity. Nature Communications (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-025-57124-x

来源：营养和医学