摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌的优选治疗方案。但随着CDK4/6抑制剂的广泛使用，药物导致的包括中性粒细胞减少等剂量限制性血液相关不良反应，也越来越受到人们重视。因此，新一代CDK
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细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌的优选治疗方案。但随着CDK4/6抑制剂的广泛使用，药物导致的包括中性粒细胞减少等剂量限制性血液相关不良反应，也越来越受到人们重视。因此，新一代CDK抑制剂肯定是要朝着增效减毒的方向发展。
近期，《癌细胞》上的一项研究，就公布了新一代CDK抑制剂Atirmociclib（PF-07220060），在临床前肿瘤模型中的疗效和安全性数据。
从研究结果上看，Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂，与现有的CDK4/6抑制剂哌柏西利相比，其在结构上对CDK4的亲和力更高，选择性更强，能在增加对CDK4靶点覆盖率，提升疗效的同时，降低对CDK6的抑制，减少对中性粒细胞的影响。
此外，研究还发现，多种联合治疗策略，包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2靶向治疗、与CDK2抑制剂，以及与免疫检查点抑制剂的联用，可以进一步增强Atirmociclib的抗肿瘤效果，并减少耐药的发生。
论文首页截图
根据Broad癌症依赖图谱（DepMap）中的数据，研究人员发现，对CDK4高度依赖的肿瘤（如HR+HER2−乳腺癌、前列腺癌、尤文肉瘤等），普遍对CDK6不依赖。
此外，单独去除CDK4并不会对人骨髓来源的细胞造成影响，而单独去除CDK6或同时去除CDK4和CDK6则都会使人骨髓来源的细胞减少，说明CDK6在造血过程中发挥了关键作用。
DepMap分析
基于以上结果，研究人员认为，CDK4/6抑制剂会同时抑制CDK4和CDK6，从而导致患者出现中性粒细胞减少等不良反应，那么针对高度依赖CDK4的肿瘤类型，开发高选择性的CDK4抑制剂可能才是正解。
不过，该如何开发CDK4选择性抑制剂是一个难题，因为CDK4和CDK6在ATP结合位点的序列同源性高达92%。好在，通过不断地进行结构分析，研究人员最终发现，CDK4和CDK6的ATP结合口袋附近的G-loop结构存在差异。
根据这个差异，研究人员筛选出了一个更容易与CDK4结合的抑制剂，Atirmociclib。
Atirmociclib结构式
接下来的广谱激酶筛选等实验证实，Atirmociclib对CDK4具有极高的选择性，甚至高出现有获批药物哌柏西利20倍以上。
更重要的是，药代动力学-药效学预测模型预测出，Atirmociclib导致的3级中性粒细胞减少症的发生率仅为2.1%，远低于哌柏西利的41%，而后的长期动物实验进一步验证了这点。这也意味着，Atirmociclib具有较高的CDK4选择性和较低的血液毒性，能让其在更高的血浆浓度下安全使用。
动物实验显示，即使Atirmociclib血浆浓度提高31倍，其对中性粒细胞的影响仍低于哌柏西利
目前，哌柏西利在人体中的临床相关自由血浆浓度约为30 nM，暴露水平不足以完全抑制CDK4，肿瘤抑制效果呈中等水平，而Atirmociclib不受剂量限制毒性困扰，最大可安全地提高血浆浓度至500 nM，与哌柏西利相比，Atirmociclib在HR阳性HER2阴性乳腺癌、前列腺癌和套细胞淋巴瘤模型中能表现出更强的抗肿瘤作用。提示，Atirmociclib可通过增加对CDK4靶点的覆盖率，提升抗肿瘤效果。
研究主要内容
最后，鉴于单独使用CDK4/6抑制剂容易出现获得性耐药的问题，研究也探讨了Atirmociclib可能的获得性耐药机制。利用RNA测序和基因表达分析，研究人员发现，与CDK4/6抑制剂耐药机制相似，对Atirmociclib耐药的肿瘤普遍会出现Cyclin E1-CDK2轴激活、雌激素信号增强和TNF-α/NF-κB通路的上调的现象。
耐药机制
根据这些机制，研究发现，一些联合治疗策略，包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2靶向治疗、与CDK2抑制剂，以及与免疫检查点抑制剂的联用，能提高抗癌效果，并延缓耐药的发生。
其中，Atirmociclib与CDK2选择性抑制剂PF-07104091、Atirmociclib与雌激素PROTAC降解剂Vepdegestrant、Atirmociclib与雌激素调节剂Fulvestrant的联合方案也已经进入了临床试验。
总之，该研究结果表明，Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂，可通过增加对CDK4靶点覆盖率，在提升疗效的同时，降低对CDK6的抑制，减少对中性粒细胞的影响，实现了CDK抑制剂从广谱抑制到增效减毒的迈进。
未来，随着相关研究结果的公布，Atirmociclib单药或联合治疗，或可成为HR阳性HER2阴性乳腺癌及其他CDK4依赖型肿瘤治疗的新方案。
参考文献：
[1]Palmer, Cynthia L. et al.CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety.Cancer Cell, Volume 43, Issue 3, 464 - 481.e14.doi:10.1016/j.ccell.2025.02.006
本文作者丨张金旭
来源：固本健康人生
