摘要：患者女，75 岁，因双下肢水肿 1 月就诊。水肿主要见于胫前、足背及双足内踝，有凹陷性，无其他不适。患者有高血压病史 20 余年，间断口服尼群地平降压治疗，3 个月前因血压控制不稳定，改服氨氯地平 5mg po qd。入院体格检查显示，患者双下肢胫前部、足背部
患者女，75 岁，因双下肢水肿 1 月就诊。水肿主要见于胫前、足背及双足内踝，有凹陷性，无其他不适。患者有高血压病史 20 余年，间断口服尼群地平降压治疗，3 个月前因血压控制不稳定，改服氨氯地平 5mg po qd。入院体格检查显示，患者双下肢胫前部、足背部、双足内踝部凹陷性水肿。
实验室检查血脂异常，其余正常。
鉴于患者近期服用氨氯地平后出现下肢水肿，初步考虑水肿与此药相关。停用氨氯地平后，患者水肿明显消退，进一步证实了这一判断——CCB 引起的药物性水肿。
CCB 相关的药物性水肿
钙通道阻滞剂（CCB），也称为钙拮抗剂或钙内流阻滞药，是广泛用于治疗高血压和慢性冠状动脉疾病的一类药物。它通过阻断血管平滑肌电压依赖性钙通道，使心肌收缩性下降、心率减慢、血管平滑肌松弛，从而降低血压和心肌耗氧量，缓解冠状动脉痉挛所致的心绞痛，也因舒张冠状血管、增加冠状动脉流量而改善缺血区的供血供养。然而，CCB 在治疗过程中也伴随着一些不良反应，其中最为常见的是药物性水肿，尤其是下肢水肿。
水肿的发生机制[1-2]
CCB 主要扩张冠状动脉、外周动脉和小动脉，而对小静脉和毛细血管扩张作用较小，导致体液在静脉瘀积。由于小动脉阻力下降与静脉循环不匹配，前毛细血管循环中的静脉压力增高，血浆中水分渗漏至组织间隙从而导致形成水肿，尤其是引进人体部位较低的地方如脚踝部的水肿。
CCB 引起的药物性水肿特点[3]
水肿多见于双踝关节、下肢、足部和小腿，少见于面部和其他部位。
具有“早轻、晚重”的特点。
国内文献报道 CCB 诱发外周水肿多在用药起始至 2-4 周内出现，国外文献报道则提示 CCB 药物使用时间越长，外周水肿的发生率可能越高。
CCB 引起的药物性水肿的影响因素[3-7]
药物种类：水肿风险在二氢吡啶类中比非二氢吡啶类中更常见。不同二氢吡啶类 CCB（DHP CCBs）的水肿发生率有所差别，较老的二氢吡啶类（如氨氯地平、硝苯地平）水肿发生率较新一代亲脂性二氢吡啶类（如乐卡地平、拉西地平）高。
2022 年 5 月，梁玲等人在 J Clin Hypertens 期刊上发表《二氢吡啶类钙通道阻滞剂治疗时外周水肿的比较：一项系统综述和网络荟萃分析》，该研究纳入 71 项临床试验，56283 例患者，平均年龄范围为 50-70.8 岁，包括从第一代到第四代的 9 种不同剂量的 DHP CCBs。结果显示，硝苯地平是诱发外周水肿的第一位药物，而拉西地平最不可能引起水肿。这一研究为临床用药提供了有价值的参考(具体结果如下图所示）。
药物剂量：水肿发生率与服用剂量呈一定的相关性，剂量越大，水肿发生率越高。高剂量时，二氢吡啶类 CCB 诱导的外周水肿率从5%到 60%不等，研究显示：服用 DHP 的患者外周水肿发生率为 12.3%，而非服用 DHP 的患者外周水肿发生率为 3.1%（P < 0.0001）。服用高剂量 CCB（定义为超过通常最大剂量的一半）的患者水肿发生率是服用低剂量 CCB 患者的 2.8 倍（16.1 vs. 5.7%，P < 0.0001）。
遗传因素：有研究揭示 CYP3A5*1D、*1E和*3 与中国汉族高血压患者氨氯地平所致外周 水肿相关，但尚需进一步研究。
处理措施[8-9]
①调整用药剂量：CCBs 所致水肿具有剂量依赖性，适当调整剂量可能改善水肿，但需根据患者的具体情况和医生的建议进行。
②联合用药：合用普利类（ACEI）或沙坦类（ARB）降压药，这类药物可以同时舒张小动脉和静脉血管，降低毛细血管内的压力，从而减轻水肿。大型荟萃研究显示，CCB 与 ARB/ACEI 联合治疗较 CCB 单用效果更好且水肿发生率更低，其中 ACEI 较 ARB 减轻 CCB 引起的水肿疗效可能更好。但需注意，合并使用利尿剂对缓解水肿作用不大，且可能导致血压过低。
③更换药物：如遇水肿过于严重，且长时间不能缓解，患者无法耐受时，可根据不同 CCB 发生水肿的比例不相同，在医生指导下换用水肿诱发率较小的药物/或者换用其他不易引起水肿的药物。患者替换药物后，脚踝水肿多在药物换用后 2 周减轻，轻度水肿在 1 个月内可消除，而严重水肿可能需要更久时间完全消除。
④生活干预：如建议患者低钠饮食（少盐），减少直立位时间，穿弹力袜等，以促进血液回流，消除和减轻水肿。
总结
CCB 作为常用的降压药物，在治疗高血压和慢性冠状动脉疾病方面具有显著疗效。然而，其引起的药物性水肿也是不容忽视的不良反应。通过了解水肿的发生机制、影响因素和处理措施，患者和医生可以更好地应对这一问题，确保用药的安全性和有效性。同时，随着研究的不断深入，未来有望开发出更少引起水肿的CCB类药物，为患者提供更好的治疗选择。
作者：湘雅常德医院 陈锋 陈友姣
投稿：heer897@163.com
题图：图虫创意
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来源：临床用药
