病灶完全消除，持续获益！国研TILs疗法主攻头颈癌、肺癌、宫颈癌

摘要：近日，实体瘤细胞治疗领域传来振奋人心的好消息！上海九院成功完成了国内首例口腔癌受试者的TILs细胞治疗的回输，这是一例口底癌伴下颌骨侵袭及颈部多发淋巴转移患者，采用GT201注射液联合PD-1抑制剂输注后，9周后，影像学评估显示患者所有病灶完全消失，达到完全缓

前段时间，120万一针的CAR-T疗法的余热未退去，另外一种针对实体瘤的新型细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法又掀起新的抗癌热潮。

TIL被喻为肿瘤细胞的“天然克星”。基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞开发的TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和安全窗口高等优点。

近日，实体瘤细胞治疗领域传来振奋人心的好消息！上海九院成功完成了国内首例口腔癌受试者的TILs细胞治疗的回输，这是一例口底癌伴下颌骨侵袭及颈部多发淋巴转移患者，采用GT201注射液联合PD-1抑制剂输注后，9周后，影像学评估显示患者所有病灶完全消失，达到完全缓解（CR）。

此次临床研究的初步成果显示，GT201在患者体内展现了良好的安全性和令人鼓舞的疗效，不仅为头颈癌患者带来了新的治疗希望，也标志着中国在TIL疗法领域的领先地位！

9周肿瘤全部消失，国研TILs疗法GT201使首例口腔癌患者重获新生

GT201为沙砾生物自主研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品。临床前研究中对比和选择了最优化的结构设计，并通过为工程化TIL疗法量身定做的逆转录病毒系统StaViral®实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞上的稳定表达。

GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。

由于一线治疗失败的头颈鳞癌患者5年生存率仅为20%左右，治疗选择非常有限，因此研究人员们将目光投向在实体瘤治疗领域有显著优势的TILs细胞疗法！

此次受益的患者是一例61岁的晚期口腔癌患者，男性，于2016年8月因声音嘶哑、喉部异物感在当地医院确诊为喉癌，经标准手术治疗及放化疗后曾达到临床治愈，但天不遂人愿，2023年9月喉部右侧口腔底部出现肿物，再次重新确诊为口底癌，属于头颈鳞癌范畴，并伴有下颌骨侵袭与颈部多发淋巴转移。考虑到手术切除下颌骨及皮瓣修复会造成严重的语言障碍、吞咽功能障碍及外形损伤，严重影响生活质量，因此患者放弃了手术治疗，选择采用化疗治疗+靶向治疗。不幸的是，经过多次化疗和靶向治疗后，肿瘤依旧发生进展，患者再度陷入焦虑和绝望。幸运的是，患者与家属得知上海九院正在开展TILs细胞疗法的临床研究，决定放手一搏，把握最后的机会，最终顺利入组并完成TILs疗法的一系列治疗过程，他的人生此时也发生了翻天覆地的变化！

就在TILs疗法输注后的3周，患者的病灶开始显著缩小，已达到临床部分缓解（PR）。当输注后9周，影像学评估显示，患者的所有病灶君完全消失，即达到无癌的完全缓解（CR）状态。

治疗前后的PET-CT影像比较（图源上海九院官网，侵删）

值得一提的是，在治疗过程中，患者只出现了寒战、发热、皮疹即血压降低等不良反应，对症处理后均恢复正常。

除了在头颈鳞癌方面的显著疗效外，GT201在非小细胞肺癌方面也表现不俗！2024年ASCO大会上，研究学者们公布了GT201的I期临床试验结果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌）入组该试验，中位年龄为48岁，先前接受过至少3种疗法。这些患者中，1例有骨转移病史，2例有肝转移病史，1例有脑转移病史。在标准FC淋巴细胞清除后，患者接受 GT201 输注，其中5例患者随后注射IL-2。

结果显示，在7例可评估反应的患者，3 例患者（42.9%）获得确认的部分缓解 (PR)，其中一名患者的肿瘤相比治疗前靶病灶减少了69%。2 例患者（28.6%）表现出最佳反应为病情稳定 (SD)。值得注意的是，在非小细胞肺癌亚组中，所有3例患者均观察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高达100%！

此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小细胞肺癌中表现出良好的临床特征，具有令人鼓舞的客观反应率、反应持久性。

TILs细胞免疫疗法适用于以下癌种：黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌，卵巢癌等实体瘤。

靶病灶完全缓解！KRAS突变肺癌患者经TILs疗法GC101输注后持续获益！

近日，君赛生物也传来了关于TILs疗法获得令人鼓舞疗效的好消息！一例KRAS突变阳性肺癌受试者经GC101 TIL治疗18周后，疗效评估靶病灶达到完全缓解(CR)，非靶病灶正逐渐消退，为KRAS突变阳性肺癌患者带来希望。

这是一例KRAS G12D突变的肺腺癌ⅣB期患者，自2022年4月出现左胸疼痛，确诊后先后接受免疫与化疗的联合治疗，以及免疫、抗血管生成抑制剂与化疗的联合治疗，都因疾病进展或不耐受停药。在现有治疗手段无效时，患者参加了君赛生物GC101 TIL细胞注射液注册临床试验。

TIL治疗过程，受试者除预处理过程短暂血液学毒性外无其他不良反应。回输第6周肿瘤缩小45%，肿瘤标志物恢复正常，癌痛减轻、颈部淋巴结消失；第12周靶病灶完全缓解（CR），18周时CR仍维持。

患者接受TIL治疗前和治疗后6周、18周增强CT扫描结果(左侧颈部淋巴结)

（图源上海九院官网，侵删）

GC101 TIL展现出卓越疗效，仅需单次给药，便可持续发挥对肿瘤的杀伤作用。在日常生活中，受试者完全能够自理，顺利回归正常家庭生活，这充分彰显了GC101 TIL在改善患者生活质量、助力患者回归正常生活方面的显著优势。

在此之前，君赛生物宣布，GC101 TIL注射液首个关键性II期注册临床试验已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准，用于经PD-1抗体治疗进展或不耐受的晚期黑色素瘤患者(NCT06703398)。

GC101是全球首款无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞疗法，其首个适应症获准进入关键II期临床，是实体瘤细胞治疗领域的一大重要突破。

GC101针对恶性黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有4例患者肿瘤完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已近3年，未发生与治疗相关的严重不良反应，大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。

不止在多种类型的晚期实体瘤方面有明显疗效，2024年5月20日，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在《BMC Medicine》杂志上发表了“关于无需IL-2的TIL疗法联合PD-1在治疗晚期妇科癌症方面显示出明显疗效”的创新研究成果。这也是全球第一项未联用IL-2，并取得良好疗效的TIL疗法临床报道，具有重大的突破意义。

图源来自NCBI官网

该研究共招募了16例患有晚期妇科癌症的患者并接受了TIL输注。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院并进行TIL培养。研究者们成功地从所有入选患者中扩增了TIL，表明从复发性妇科癌症患者中扩增TIL的方案是可行的。遗憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失访。

在 14 例可评估患者中，6 例被诊断为卵巢癌，5 例被诊断为宫颈癌，2 例被诊断为子宫内膜癌，1 例被诊断为腹膜癌。患者中位年龄为 51.5 岁（范围 33-65 岁）。患者平均有 3.4 个病灶，其中大多数为巨大病灶，靶病灶直径平均总和为 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 体能状态评分为 2分（范围 1-3）。患者平均接受了 3.4 线全身治疗，6 例（42.9%）患者在 TIL 治疗前接受过抗 PD-1 或 CTLA4 抗体治疗。对于所有 14 例可评估患者，TIL 均成功扩增并输注，中位剂量为 209 亿淋巴细胞（范围 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴细胞为 71％ CD8 +（范围 5%-97％）。

经TIL细胞回输治疗后，在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ ORR）为 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）为 71.4% (10/14)，其中 3 例 (21.4%) 患者完全缓解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分缓解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情稳定 (SD)。三次完全缓解分别持续了 19.5、15.4 和 5.2 个月，如图所示。

患者TIL回输前后的影像对比与TIL来源TCR克隆跟踪检测

患者01患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移，在 TIL 治疗后获得了超过 1.5 年的持续完全缓解。输注后，循环T细胞克隆型显著增加，与淋巴细胞一致。外源性T细胞克隆型和内源性T细胞克隆型增加，表明在肿瘤杀伤中起着主导作用。

同样，患者07患有复发性子宫内膜癌并伴有直肠转移，在接受 TIL 治疗后，她的完全缓解已持续1.5年。总共有 358 种 T 细胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 种外源性 T 细胞克隆型和 118 种内源性 T 细胞克隆型。

患者04已确认有部分缓解，外源性T细胞克隆型有2052种，内源性T细胞克隆型有123种，增加了10倍。这些结果提示，输注的TIL中的一些T细胞克隆在体内大量增殖，并可能激活内源性肿瘤反应性T细胞来协同杀伤肿瘤。

此次研究证明，培养体系优化后的TIL细胞可以打破IL-2的依赖性，可以避免清淋级预处理的使用，并实现良好的临床疗效。让我们共同期待日后GC101将会给大家带来更多的惊喜！

疾病控制率83.3%！全球首创非病毒载体TILs疗法治疗卵巢癌疗效不俗！

根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球约有卵巢癌新增病例31.4万，死亡病例20.7万。约70%患者确诊时已是晚期，5年生存率仅为39%，是妇科肿瘤死亡率最高的。晚期卵巢癌的治疗以含铂化疗为主，对免疫治疗敏感度低，客观缓解率不足10%，继续有效的治疗方法解决燃眉之急。

2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。2024年4月28日，GC203已获得国家药品监督管理局的临床试验许可。据无癌家园小编获悉，官方披露道，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。

图源来自NMPA官网

GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！

2024年5月24日，君赛生物研发的GC203的摘要已发布在2024年ASCO年会网站上，此次公布的主要为TIL疗法GC203治疗复发性卵巢癌的临床试验最新数据。

此次研究纳入2021 年 9 月至 2024 年 1 月在上海第十人民医院就医的20例复发性卵巢癌患者，其中18例可评估。在可评估患者中，转移病灶平均数为 3.3（范围：1-9），靶病灶平均直径为 58.7（范围：13-146）mm。患者接受的化疗方案中位数为 2.5（范围：1-9）线。

由于使用低剂量化疗预处理（无需达到清淋级别），细胞回输后无需IL-2补充注射，与传统TIL疗法相比，GC203的安全性显著提高。大多数不良事件为1级或2级，可通过对症治疗缓解或治愈。未发生5级不良事件(TEAE)。

研究结果表明，研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为 33.3%，其中 2 (11.1%) 例患者为完全缓解 (CR)，4 (22.2%) 例患者为部分缓解 (PR)；疾病控制率（DCR）为 83.3%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。中位总生存率（OS）未达到。6 个月和 12 个月总生存率分别为 75.6%和 68.8%。

近日，GC203在I期临床试验(KUNLUN-001)研究分中心重庆大学附属肿瘤医院完成首例受试者细胞回输后的首次肿瘤评估，患者肿瘤整体缩小约40%，达到部分缓解(PR)。

该例受试者H女士被诊断为IVB期卵巢高级别浆液性癌，于2023年初先后经历了传统治疗、新辅助治疗、妇科晚期肿瘤减瘤手术，一线化疗联合抗血管生成药物以及免疫治疗，后期使用PARP抑制剂维持，但不幸的是，今年8月份再次复发。

幸运的是，经过GC203输注治疗的28天后，左侧颈部的淋巴结已较之前缩小，直到42天后第一次肿瘤评估，H女士的整体肿瘤竟缩小了37.3%，CA125也较之前大幅度降低。