摘要：每种药物形式或者技术面临的递送挑战不尽相同。随着更多难溶性药物的发现、细胞治疗等活体药物形式及基因治疗药物的出现，更多药物难以通过传统制剂手段发挥疗效，新型药物递送系统(drug delivery system,DDS)是先进技术和新剂型的组合，需要药学、医学

药物递送技术是将药物传递到特定目标，并保证合理的药物浓度和作用时间的方法或系统，在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内的分布。

药物递送面临的挑战

每种药物形式或者技术面临的递送挑战不尽相同。随着更多难溶性药物的发现、细胞治疗等活体药物形式及基因治疗药物的出现，更多药物难以通过传统制剂手段发挥疗效，新型药物递送系统(drug delivery system,DDS)是先进技术和新剂型的组合，需要药学、医学、纳米科学、材料学、电子科学、机械学等众多学科的交叉融合，研究范畴包括药物理化性质、递送载体材料、递送装置、递送载体的修饰等。最终目的是通过调节药物的递释、优化药代动力学和药效动力学特性、跨越生理屏障促进药物吸收、增加药物生物利用度等方式,提高药物的有效性、安全性及依从性。

图|各种治疗方式面临的递送挑战

药物递送的主要目标

药物递送的目标包括优化治疗安全性和效果以及提高患者依从性，提高药物治疗效果，减少副作用。开发给药系统和递送技术的出发点分为2种，改良新药和赋能新技术。对于化药和单抗等相对成熟的药物，目标是克服现有药物的缺点，也就是改良新药，即使只是改善服药依从性，其临床意义也不容忽视。赋能新技术是对PROTAC、核酸药物、mRNA疫苗、基因编辑和细胞疗法等领域，优化药物本身很难解决成药性的问题，递送技术成为这些新技术不可分割的一部分。核酸药物有了GalNac偶联技术和LNP给药系统，才迎来了快速发展，但仍很大程度上局限于肝病或肝靶点介导的疾病治疗。基因编辑等新技术更是受到递送技术的制约而不能完全释放其治疗潜力。递送技术还可以将活体药物的个性化生产转化为常规的批量生产。

药物递送的解决方案

第一，通过改造或化学修饰优化药物分子本身，提高成药性并使药物可以方便地通过常见方式和成熟的制剂技术给药。

除了结构改造和晶型/盐型筛选，小分子药物研发中常见的氛代和前药技术也是一种解决药物递送的策略，对于多肽和蛋白药物，使用非天然氨基酸和化学修饰如聚乙二醇(PEG)化是提高药物稳定性、延长半衰期的常见办法。PEG水溶性好且不易被降解或被免疫系统清除，是理想的化学修饰工具，也被用于小分子和载药系统的修饰。核酸的化学改造按部位分3类，碱基、糖环和连接基团磷酸的改造，目标是稳定、躲避免疫系统的识别并保持生物功能。ADC的设计理念已经超出了递送的范畴，DS-8201所用的Her2单抗除了肿瘤靶向功能外，本身也有治疗效果，甚至能够与所连接的毒素形成协同作用。多肽药物偶联物(PDC)、小分子药物偶联物(SMDC)、核素药物偶联物(RDC)以及小核酸的GalNAc偶联修饰都可以被看作基于化学修饰的递送技术。

药片或胶囊还包括多种辅料和添加剂，这些辅助成分的作用是改变药物吸收的环境如胃肠道酸碱性和细胞膜结构，从而影响药物吸收、代谢和分布。处方研究就是筛选辅料和添加剂种类和比例，找到最有利于药物递送的一种组合。Emisphere开发的吸收增强剂SNAC可使胃黏膜表面pH短期局部升高，从而使胃蛋白酶失去活性，阻止药物降解，同时增加胃局部亲脂性，使多肽和蛋白更易通过细胞膜进入血液，实现多肽和蛋白药物口服给药。单抗皮下给药新技术Enhanze利用透明质酸酶降解皮下的透明质酸，清除大分子皮下渗透的障碍，实现单抗皮下高剂量快速给药。CAR-T输注前的清淋预处理实际上也是一种改变微环境的递送策略。

药物递送系统或装置按给药途径分为口服、透皮、埋入、吸入和注射、经黏膜、经直肠等几大类型。除了少数需要机械控制外，基本原理都是用脂类、蛋白质和病毒等天然材料，或高分子、无机盐和硅胶等生物相容性材料包裹药物，并利用这些材料的溶解、扩散、渗透、离子交换、降解和化学反应来控制药物释放。

小分子递送技术包括透皮贴剂、口服缓释制剂、埋入装置、复杂注射剂(脂质体、乳剂、微球、纳米颗粒和纳米混悬剂)和吸入剂(气雾剂、干粉剂和喷雾剂)。透皮给药系统3种类型是扩散型贴剂，离子电渗给药和微针阵列贴片。

渗透泵技术利用高分子填充层吸水后膨胀将药物从带有单室、多室或多个膜孔的片剂和胶囊中推出，实现药物的零级动力学释放，从而更好地维持药物的血药浓度。

口服缓控释系统还包括将药物和亲水凝胶，不溶性、溶蚀性惰性材料，或者离子树脂制成骨架型或微丸片剂、胶囊、口服溶液、混悬液等缓控释制剂。亲水凝胶吸水后膨胀，形成的凝胶屏障可减慢药物释放速率。

不溶型骨架片的骨架孔隙渗满消化液时，药物发生溶解并缓慢扩散。溶蚀骨架被溶蚀后生成蜡类物质或惰性脂肪，通过化学蚀解或孔道扩散达到缓释的作用。载药的树脂进入胃肠道后发生离子交换而慢慢释放药物。

微丸片剂是复杂的多单位缓释系统，一片药物包含数以百计的微丸亚单位，服药后广泛分布于整个胃肠道。单个微丸的质量偏差对片剂的整体释放情况影响极微，显著提升了药物释放的均一性和效率。

复杂注射剂除了微球外，还包括脂质体、纳米颗粒、纳米晶体和脂肪乳。

植入剂在缓释载体之外还加有控制药物扩散的装置，可以进一步延长药物的释放周期。

吸入给药可直接靶向病灶或通过鼻黏膜入脑，特别适合激素等高活性药物的递送，在呼吸和神经系统疾病治疗中得到广泛应用。吸入疗法除了对制剂有较高的要求外，还必须借助雾化吸入器、压力定量吸入器和干粉吸入器等装置进行精确和有效的递送。

雾化吸入器不易携带，应用受到较大限制。定量吸入器使用最为广泛，80%以上的哮喘患者均采用此法。

干粉吸入器是呼吸触动型，药物粉雾的产生通过患者的吸气产生，不需要协调配合，容易为儿童或老人所接受。1988年推出的多剂量干粉装置Turbuhaler，含有200个剂量单元，患者吸入前只需旋转吸入器底部便可释放出一个剂量，干粉吸入剂产品迅速增多，占比达到55%。

来源：源起基金