胃HER而来 | 胃癌关爱日，聚焦HER2阳性晚期胃癌精准治疗

摘要：护“胃”健康，T-DXd助力胃癌诊疗2024年11月29日，是我国第六个“胃癌关爱日”，今年的主题是“护胃健康，远离胃癌”。胃癌是常见恶性肿瘤之一，早期胃癌可无症状，或仅表现为消化道不良症状，导致部分患者就医时已为局部进展期或晚期，失去手术治疗机会。对于晚期胃

*仅供医学专业人士阅读参考

护“胃”健康，T-DXd助力胃癌诊疗

2024年11月29日，是我国第六个“胃癌关爱日”，今年的主题是“护胃健康，远离胃癌”。胃癌是常见恶性肿瘤之一，早期胃癌可无症状，或仅表现为消化道不良症状，导致部分患者就医时已为局部进展期或晚期，失去手术治疗机会。对于晚期胃癌，随着创新药物的不断涌现，新型抗体药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）以其卓越的疗效在HER2阳性晚期胃癌的治疗中取得了显著突破，成为曲妥珠单抗经治后的优选药物。同时，T-DXd在HER2低表达患者中也表现出优异的疗效，这得益于其强效的旁观者效应。医学界肿瘤频道特别邀请中国医学科学院肿瘤医院山西医院杨文慧教授和河南省肿瘤医院刘莺教授深入剖析HER2表达胃癌的精准诊疗现状与突破，探讨T-DXd如何引领胃癌治疗的新时代。

在胃癌治疗领域，精准医疗理念的普及使得对特定基因或蛋白表达的研究变得愈发关键。其中，HER2作为癌症发生发展的重要靶点，在胃癌中的作用尤为突出。HER2的过表达往往预示着胃癌患者的预后不良，肿瘤更易发生浆液性浸润、淋巴结转移及远处脏器转移[1]。因此，HER2状态的精准判定对于指导胃癌患者的治疗选择具有至关重要的作用。HER2检测在胃癌诊断中占据举足轻重的地位，它不仅是医生评估患者病情、制定精准治疗方案的重要依据，也是推动胃癌精准医疗深入发展的关键一环。通过HER2检测，医生能够将胃癌患者精确细分为HER2高表达、HER2低表达和不表达三类，针对不同情况采取相应的治疗措施。特别是对于那些HER2表达阳性的患者，医生可能会考虑采用针对HER2的靶向治疗药物，以期获得更佳的治疗效果，从而延长患者的生存期并改善其生活质量。随着基因检测技术的飞速发展，HER2检测已成为胃癌诊断中的常规项目，在国内三级医院得到了广泛应用，为胃癌患者提供了全面的诊断信息。然而，尽管HER2检测技术已经相对成熟，但在实际应用过程中仍面临一些挑战。首先，我国HER2阳性胃癌检出比例相对较低。国内既往两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者HER2阳性率为12%～13%[2-3]，而国外研究显示约20%的胃癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达[4]，我国HER2阳性检出率与国外HER2阳性比例存在一定的差异。这可能是由于我国不同医生或实验室在解读HER2检测结果时存在差异，导致对HER2阳性的判断不够明确。此外，胃癌组织中的HER2表达可能存在异质性，即不同部位或不同阶段的肿瘤组织可能表现出不同的HER2表达水平，这也增加了评判HER2状态的复杂性。其次，一线治疗后HER2表达可能发生改变对临床用药的精准选择也是一个重要挑战。部分患者在经过一线治疗后，其HER2表达水平可能发生变化。然而，由于二次穿刺的难度较大且不易普及，医生往往难以获取治疗后肿瘤组织的HER2状态信息，这在一定程度上限制了HER2检测在胃癌治疗中的应用。

面对这些挑战，医学界需要继续努力研究和探索。一方面，需要加强对HER2检测技术的研发和优化，提高检测的准确性和可靠性；另一方面，需要加强对胃癌组织异质性的研究，以更好地理解和评估HER2状态在胃癌治疗中的作用。同时，也需要探索更加便捷、有效的检测方法，以便获取治疗后肿瘤组织的HER2状态信息，为胃癌患者提供更加精准的治疗方案。

近年来，随着新型药物的涌现，为晚期胃癌这一难治性癌症提供了新的治疗希望。其中，T-DXd作为新一代ADC，其卓越的临床表现尤为引人注目。DESTINY-Gastric01研究[5]显示，在HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者三线及三线治疗中，T-DXd的客观缓解率（ORR）为51.3%，疾病控制率（DCR）达85.7%，中位总生存期（OS）为12.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，超80%的患者病情得到有效控制，成为目前有且唯一HER2阳性晚期胃癌三线治疗中OS突破1年的药物，且DESTINY-Gastric06研究[6]也进一步证实了其在中国人群中的一致性获益。T-DXd已成为我国胃癌三线标准治疗药物，给患者提供了新的希望。此外，T-DXd的治疗效果并不仅限于HER2高表达的患者。DESTINY-Gastric01研究也同时纳入了HER2低表达人群[7]。探索性分析显示，在IHC2+/ISH-人群中，接受T-DXd治疗ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月，DCR达89.5%；在IHC1+人群中观察到同样获益，这表示HER2低表达胃癌患者同样可以从T-DXd的治疗中获益。这一发现得益于T-DXd精巧的结构设计和其独特的强效旁观者效应，使得HER2表达水平较低的患者，也能从T-DXd的治疗中得到获益。随着越来越多的试验得到阳性结果，T-DXd的临床应用和认可度也在不断提升。目前，该药物已在美国、日本、欧盟等多个国家和地区获批上市，用于治疗HER2阳性晚期胃癌。在国内，T-DXd也已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》等权威指南，作为HER2阳性晚期胃癌的三线标准治疗药物进行推荐。此外，HER2阳性胃癌三线适应证也已在国内获批。昨日，T-DXd乳腺癌双适应症正式纳入2025年国家医保目录。相信随着T-DXd后续的价格调整，也将惠及更多患者。鉴于HER2表达水平可能随病情进展而发生变化，动态监测其表达状态成为精准治疗不可或缺的一环。通过在治疗前后进行重复活检，医生能够实时掌握患者HER2表达的变化情况，为调整治疗方案提供科学依据。同时，探索利用循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型生物标志物进行动态监测，有望为那些无法接受二次穿刺的患者提供新的检测途径，进一步拓宽精准治疗的适用范围，同时，这种监测方式甚至能比传统CT扫描更早地发现肿瘤进展，为及时调整治疗方案提供时间窗口。以DESTINY-Gastric01研究[5]为例，研究团队利用最新可得的肿瘤样本对患者的HER2阳性状态进行了集中评估。对于在一线化疗后未能提供额外肿瘤样本的患者，研究团队会确保其治疗前HER2阳性状态的确认；而对于能在后续治疗阶段继续提供肿瘤样本的患者，研究团队则持续利用这些宝贵样本进行深入检测。所有HER2阳性样本均进行集中评估，而样本的采集时间则根据患者的具体情况灵活调整。研究团队不仅在治疗前进行了组织活检，在治疗过程中还同步收集了血液样本以进行深入的ctDNA分析，实现了多维度、全方位的监测。因此，该研究不仅强调了精确判定HER2状态对于治疗决策的重要性，更通过在整个治疗过程中实施动态监测与重复活检的策略，紧密跟踪HER2表达水平的变化，从而确保了治疗决策的精准性、时效性和有效性，为患者带来了更加个性化、高效的治疗方案。此外，为了进一步提升HER2低表达检测的准确性，采用更先进的检测技术和方法，如更敏感的IHC/ISH检测技术显得尤为重要。然而，技术的提升还需与人员的专业能力相结合。因此，加强病理医生的专业培训，使之严格参照《胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）》[8]进行规范化操作，对于提高病理医生对HER2低表达的判读能力具有重要指导意义。为了进一步优化病理与临床的合作模式，建立多学科会诊体系（MDT），可以充分发挥各学科的优势，为患者提供更加全面、个性化的治疗方案。在这一体系下，病理与临床之间的信息共享和沟通将得到加强，确保治疗方案的准确性和及时性，从而最大限度地提高治疗效果。

总结

T-DXd作为新一代ADC的代表，在HER2表达胃癌的精准诊疗中展现出卓越的疗效和广泛的应用前景。通过动态监测HER2表达状态与重复活检，结合先进的检测技术和MDT，我们得以更加精准、及时地调整治疗方案，可以进一步提高胃癌精准治疗的效率，为患者带来更多的希望和选择，以及更好的治疗效果。未来，期待更多创新药物的涌现，为HER2表达胃癌患者带来更加精准、有效的治疗方案。