2025 南北汇丨张剑、甘露、李慧慧教授：SG深耕HER2阴性晚期乳腺癌

摘要：Trop-2是一种广泛存在于乳腺癌的跨膜蛋白，在三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性（HR+）乳腺癌表达尤甚，因此是开发抗体偶联药物（ADC）的理想靶点之一。戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首个获批应用于TNBC的Trop-2 ADC，已在国内外取得一系列循证医

编者按：Trop-2是一种广泛存在于乳腺癌的跨膜蛋白，在三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性（HR+）乳腺癌表达尤甚，因此是开发抗体偶联药物（ADC）的理想靶点之一。戈沙妥珠单抗（SG）作为全球首个获批应用于TNBC的Trop-2 ADC，已在国内外取得一系列循证医学证据及临床实践经验。在此基础上，SG 持续深耕HER2阴性乳腺癌领域，以TROPiCS-02研究、EVER-132-002研究在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域也取得了无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）的双重获益，该适应症即将在国内获批、引领Trop-2ADC治疗的新航标。2025年南北汇上，《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、重庆医科大学附属第一医院甘露教授、山东第一医科大学附属肿瘤医院李慧慧教授共话Trop-2 ADC，分享SG的临床研究进展及实践经验，展望未来发展方向。

《肿瘤瞭望》：本次南北汇就“Trop2-ADC引领晚期三阴性乳腺癌诊疗变革”进行了报告和讨论，请分享下首个Trop-2 ADC SG治疗mTNBC的关键数据及其治疗价值。

张剑教授：SG是首个批准用于TNBC二线及以上治疗的Trop-2 ADC，主要数据来源于ASCENT研究和徐兵河院士牵头的EVER-132-001临床研究。ASCENT研究共纳入529例患者，含468例非脑转移患者，按照1:1随机分组后予以SG或医生选择的化疗方案（TPC）。最终结果提示，在无脑转移人群中，SG较TPC提升mPFS 3倍以上（5.6个月 vs 1.7个月，HR 0.39，P＜0.001），延长mOS接近2倍（12.1个月 vs 6.7个月，HR 0.48，P＜0.0001）[1]。该数据在ITT人群得到了再现，SG较TPC同样提高了3倍mPFS（4.8个月 vs 1.7个月，HR 0.41），提高了2倍mOS（11.8个月vs 6.9个月，HR 0.51），开辟了新的治疗策略[2]。

△ASCENT研究ITT人群最终PFS、OS结果

在安全性方面，SG 无间质性肺病（ILD）、心脏毒性、眼毒性等特殊安全信号，主要的不良反应是血液学毒性，可以通过相关生长因子予以支持治疗，从而保障了患者的生活质量。在SG相关研究的患者报告的结局（PRO）显示，SG可较TPC带来整体生存状况/生活质量（GHS/QoL）、生理机能（PF）、虚弱、疼痛等方面的显著改善，展示了其独特的疗效特点[3]。

国内方面、由徐兵河院士所牵头开展的EVER-132-001研究，验证了中国人群一致的疗效获益和安全性。该研究纳入了与ASCENT临床研究非常类似的人群， mPFS为5.6个月，mOS达到14.7个月，与ASCENT临床研究的表现高度一致[4]。

△EVER-132-001研究PFS与OS结果

SG的良好疗效源于其基础机制。Trop-2的表达非常广泛，在乳腺癌中可达85%，在TNBC中甚至达到了96%，最终通过非选择性人群的阳性结果促成了TNBC全人群适应症的获批，也提示在临床应用SG时无必要进行Trop-2检测。SG由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7通过可水解连接子CL2A与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38连接而成，可在肿瘤细胞内和肿瘤细胞微环境裂解释放细胞毒成分，发挥旁观者效应。因此，ASCENT事后分析也显示，虽然Trop-2的实际表达水平与疗效之间有一定梯度，但并无统计学差异，Trop-2表达较低者也能从SG的治疗中取得获益[5]。

基于以上循证医学证据、事后分析以及相关机制，SG 在TNBC的良好表现广受认可，被国内外权威指南一致推荐作为晚期三阴性乳腺癌的二线标准治疗方案。此外，SG在生活质量的表现也获得了ESMO指南的再次肯定。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在线指南综合评估患者PFS、OS、PRO等结果，设立了ESMO临床获益量表评分（ESMO-MCBS）。最新版的“ESMO在线指南”将SG用于mTNBC的ESMO-MCBS由4分调整为最高等级5分，意味着SG是具有疗效与生活质量综合获益的治疗策略[6]。

△ESMO在线指南推荐SG用于mTNBC

《肿瘤瞭望》：SG在真实世界的疗效表现如何？请分享一下心得体会及对未来Trop-2 ADC一线应用的看法。

甘露教授：SG在我国上市后，临床应用逐渐增加，主要用于二线及以后mTNBC的治疗。我们中心也有一些患者使用了SG，总体的来说起效比较快，一般在1-2个周期就可以看到明显的疗效。让我记忆深刻的是有一位单纯脑转移的患者，经手术和局部放疗后出现复发，经常会突发意识障碍倒地，因此大多数时间卧床，家属多方咨询后来就诊，要求使用SG，由于是颅内疾病进展，既往SG治疗脑转移的数据并不多，我起初对治疗并没有足够的信心，经过与患者家属充分沟通后，试着用了2个周期SG治疗，患者病情明显缓解，可下床行走，偶尔发生发生突发意识丧失；6-7个周期即可完全生活自理；9个周期时整体处于稳定状态，患者及家属对疗效非常满意。该患者的治疗效果极大增加了我们使用SG的信心，未来我们也愿意在更多合适的患者中尝试使用SG。

SG的疗效令我们认可，其在不良反应方面的表现总体与文献报道一致，主要是骨髓抑制，可以采用一级预防、二级预防或治疗性用药。另外，SG的恶心呕吐发生风险相对较高，需要加强预处理。目前尚未观察到其他不良反应。虽然我们临床应用SG的经验还有限，结合临床研究和我们的实践经验，我们认为SG是能为晚期TNBC患者带来临床获益，是值得推荐的药物。

SG目前上市时间不长，随机对照研究数据有限，真实世界研究数据可以最为很好的补充。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）报道了一系列的真实世界研究，包括意大利[7]、西班牙[8]、法国[9]以及我国王晓稼教授[10]开展的真实世界研究，基本与ASCENT研究结果一致，mPFS达到5个月左右。

目前，SG正在开展一线治疗TNBC的临床研究，如联合免疫治疗MORPHEUS- pan BC研究（NCT03424005）、ASCENT-04研究（NCT05382286），一线SG单药对比化疗的ASCENT-03研究（NCT05382299）等。我们中心也参与了ASCENT-03研究，目前正在入组患者中，期待该研究能够尽早完成，获得阳性结果，为患者带来更多获益。

李慧慧教授：我非常赞同甘露教授的观点，真实世界研究数据是RCT研究的良好补充，能够充分反映药物在实际情况中的疗效和安全性。我们在临床使用SG也为部分患者取得了不错的疗效，整体安全性可控。不过对于新型ADC类药物，我们需要密切观察、及时预处理和对症处理不良反应，以更好地实现安全性管理，使患者的副作用更小，依从性更好，从治疗中取得更多获益。希望未来能在医保、价格等都可及的情况下，有确切生存获益的高效药物能够继续向前线推进，让患者尽早获益。正如甘露教授刚才提到的ASCENT-03研究，我中心也在积极参与中，希望这样的好药物能够在一线惠及更多患者。

《肿瘤瞭望》：SG治疗 HR+/HER2- mBC 的适应症预计在今年上半年获批，请谈谈在 HR+/HER2-治疗中SG 的临床价值以及未来的期待？

李慧慧教授：HR+/HER2-亚型占乳腺癌全人群的2/3以上。随着新型ADC类药物的不断发展，它已经跨越瘤种和分型的壁垒。越来越多的数据表明，对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Trop-2 ADC疗效值得肯定。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准SG用于既往接受过内分泌治疗且 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、1+或 2+/ISH-）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

该适应症获批主要来自于TROPiCS-02的研究。该研究显示，在100% CDK4/6i经治、2-4 线化疗经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，SG较TPC取得了mOS（14.4个月 vs 11.2个月）和mPFS（5.5个月 vs 4.0个月）的双重改善[11,12]。在徐兵河院士领衔亚洲多中心EVER-132-002研究中显示，对于既往接受过2-4次系统化疗的晚期HR+/HER2-患者，SG较TPC取得了mPFS（4.3 vs 4.2个月，HR, 0.67, P=0.0028）和mOS（21.0个月vs.15.3个月HR, 0.64, P=0.0061）的双重获益。安全性与既往的研究相似，并未出现新的安全性事件，整体可耐受[13,14]。

△EVER-132-002研究BICR 评估的PFS和OS

上述两项研究奠定了SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线及其后的使用地位，为临床患者提供了更多治疗选择。我们期待SG该适应症能够尽快在国内获批，让更多患者从中获益。

张剑教授：诚如李慧慧教授所言，SG除了在TNBC之外，也在难治性HR+/HER2-乳腺癌取得的不错的进展，这与此类乳腺癌存在丰富的Trop-2表达有关。国外的TROPiCS-02研究与徐兵河院士领衔的EVER-132-002研究都在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗中取得了比较可靠的结果，得到了PFS和OS的双重获益、改善患者的生活质量。我们相信，随着新适应症的获批在即，SG未来一定会为晚期HR+/HER2-乳腺癌提供新的治疗契机。我们也希望，未来在真实世界研究中，SG能与其他的治疗方案进行横向对比，展示出其独特优势。从目前的循证医学证据来看，SG是在HR+/HER2-晚期乳腺癌应用中唯一一个从PFS转化为OS获益的ADC，那么究竟是个例还是Trop-2的普遍现象，还需要更多研究予以印证。

参考文献

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[2] Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. J Clin Oncol. 2024;42(15):1738-1744. doi:10.1200/JCO.23.01409

[3] Loibl S, Loirat D, Tolaney SM, et al. Health-related quality of life in the phase III ASCENT trial of sacituzumab govitecan versus standard chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. Eur J Cancer. 2023;178:23-33. doi:10.1016/j.ejca.2022.10.003

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[5] Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al. Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(9):1148-1156. doi:10.1016/j.annonc.2021.06.002

[6] ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023. Available at [2025.03.08]: https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/triple-negative-breast-cancer

[7] Nicla La Verde, Elena Florio, et al. P3-12-07: SARELIFE study: Safety and efficacy of Sacituzumab Govitecan (SG) in pretreated metastatic triple negative breast cancer (mTNBC): a multicentric, real-life study. 2024 SABCS abs#2041

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[9] Alexandre de Nonneville , et al. P3-07-18: Sacituzumab Govitecan in Metastatic Breast Cancer: Impact of Age and BRCA Mutational Status in a Real-World Cohort. 2024 SABCS abs#1933

[10] Huanhuan Zhou，XiaoJia Wang，Zhanhong Chen，et al.2024 SABCS P3-07-24:Real-World Treatment Patterns and Clinical Outcomes of Sacituzumab Govitecan in HER2 negative metastatic breast cancer patients in China.2024 SABCS abs#1722.

[11] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 23:S0140-6736(23)01245-X. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

[12] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002

[13] Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024 Oct 1. doi: 10.1038/s41591-024-03269-z.

[14] Sohn J, Wang S, Xu B, et al. 2024 SABCS P2-09-25: Subgroup Analyses From the Phase 3 EVER-132-002 Study of Asian Patients With HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. 2024 SABCS abs#1993

三月是“三阴性乳腺癌知晓月”。值此初春，愿科学认知与人文关怀并进，守护每一份岁月安宁。