摘要：与美国大多数其他癌症不同，子宫内膜癌的发病率和相关死亡率都在上升 (图 1 )。肥胖是这种疾病最重要的风险因素之一，随着肥胖率的上升，子宫内膜癌的发病率也随之上升。 过去几年，子宫内膜癌的手术治疗已得到改进，目前已结合前哨淋巴结定位以及标准的微创子宫、输卵管和

子宫内膜癌

摘要

与美国大多数其他癌症不同，子宫内膜癌的发病率和相关死亡率都在上升 (图 1 )。肥胖是这种疾病最重要的风险因素之一，随着肥胖率的上升，子宫内膜癌的发病率也随之上升。 过去几年，子宫内膜癌的手术治疗已得到改进，目前已结合前哨淋巴结定位以及标准的微创子宫、输卵管和卵巢切除术。癌症基因组图谱 (TCGA) 项目的数据使我们对子宫内膜癌的生物异质性有了更深入的了解。这些新知识为复发性疾病的靶向治疗开辟了更多选择。然而，挑战依然存在，包括死亡率的种族差异不断扩大。随着美国肥胖率持续上升，需要新的预防和治疗方法来解决子宫内膜癌病例和相关死亡人数不断增加的问题。

子宫内膜癌与种族和体重指数的关系

流行病学和预防选择

肥胖和与代谢综合征相关的疾病，包括糖尿病和多囊卵巢综合征，是发生子宫内膜癌的危险因素。此外，涉及雌激素过多的疾病，包括分泌雌激素的肿瘤和无拮抗雌激素的激素替代疗法（即不使用孕激素的雌激素疗法），会使女性易患子宫内膜癌。他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用，在子宫中具有促雌激素作用，它使子宫内膜样和非子宫内膜样子宫内膜癌的风险大约增加一倍，使用他莫昔芬超过 5 年时风险最高可达四倍。可预防子宫内膜癌的因素包括生育（生育次数与子宫内膜癌风险呈负相关）和使用口服避孕药。口服避孕药可将子宫内膜癌风险降低 30% 至 40%；使用时间越长，保护效果越强，甚至在停药数十年后仍能保持。

在美国，57% 的子宫内膜癌与肥胖有关。与所有其他癌症相比，子宫内膜癌与肥胖的关联性最强。体质指数 (BMI) 正常的女性一生中患子宫内膜癌的风险为 3%，但 BMI 每增加 5 个单位，患癌风险就会增加 50% 以上（图 1）。越来越多的年轻肥胖女性被诊断出患有子宫内膜癌。尽管诊断的平均年龄为 63 岁，但 1990 年至今的监测、流行病学和最终结果计划数据显示，50 岁以下女性的病例数持续上升。

被诊断患有子宫内膜癌的育龄肥胖患者通常希望保留生育能力。这些女性中有许多无排卵，由于雌激素过多和孕激素缺乏，导致子宫内膜过度刺激。结果导致一种称为复杂性非典型增生 (CAH) 的癌前病变和早期子宫内膜癌的发展。对于这些女性来说，子宫切除术的保守替代方法是使用口服孕激素或含孕激素的宫内节育器 (IUD)。在一项包括主要使用口服孕激素的女性的荟萃分析中，65.8% 的 CAH 女性和 48.2% 的子宫内膜癌女性完全缓解；然而，复发率分别为 23.2% 和 35.4%。最近一项关于含孕激素宫内节育器的前瞻性研究表明，91% 的先天性肾上腺增生症 (CAH) 女性和 54% 的子宫内膜癌女性在 12 个月时完全缓解。磁共振成像显示肿瘤级别较高或肿瘤侵入子宫肌层的女性不适合保守治疗。这类女性的标准治疗方法是子宫切除术。

患有林奇综合征的女性（根据MLH1或MSH2错配修复基因的种系突变进行诊断）一生中患子宫内膜癌的风险为 40% 至 60%，发病年龄中位数为 48 岁，比一般人群的发病年龄中位数（63 岁）要小得多。患有MSH6种系突变的女性患子宫内膜癌的风险同样高，但发病年龄中位数为 53 岁。林奇综合征约占所有子宫内膜癌的 3%，占 50 岁以下女性子宫内膜癌的 9% 。

自从免疫检查点阻断被批准用于治疗具有高微卫星不稳定性 (MSI) 的晚期疾病以来，在子宫内膜癌患者中识别林奇综合征变得越来越重要。另一个有利于识别林奇综合征患者的因素是他们患结肠癌的风险较高。对家庭成员进行预测性基因检测，然后进行筛查和预防选择（如果检测结果呈阳性），可以将这些信息“级联”到原始先证者之外。子宫切除术是林奇综合征女性的合理预防选择，决策和时机应根据个体患者量身定制。与结肠癌一样，许多团体建议对所有子宫内膜癌患者进行筛查，使用 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 的免疫组织化学检测或基于聚合酶链反应的 MSI 分析或两种类型的检测（图 2）。

使用子宫内膜癌的DNA错配修复分析来指导治疗、预防和筛查的决策

各类背景的女性中，子宫内膜癌的发病率和相关死亡率都在上升，但在过去十年中，黑人女性的发病率上升最为迅速。由于黑人女性的子宫切除率高于白人女性，因此经子宫切除术调整后的子宫内膜癌发病率凸显了发病率的不成比例上升。尤其令人担忧的是，黑人女性中具有侵袭性非子宫内膜样组织学特征的肿瘤的发病率较高（图 1）。这种增加的原因尚不清楚。尽管已有多项研究检查了不同种族子宫内膜癌的生物学差异，但仍需要进行更大规模的研究才能充分了解为什么黑人女性患非子宫内膜样肿瘤的风险更高。即使根据分期和组织学特征进行调整，黑人女性的死亡率仍然最高。获得适当的护理也可能导致这些差异。尽管年纪较大、身材瘦弱的黑人女性经常出现子宫浆液性癌，但一项基于人群的分析显示，与同年龄段的白人女性相比，50 岁以下的黑人女性更有可能出现高级别非子宫内膜样肿瘤以及晚期肿瘤。在调整分期和组织学特征后，与白人相比，患有早期肿瘤的年轻黑人女性死亡可能性高出 24%。需要紧急关注以了解和解决这些令人不安的差异。

病理特征

子宫内膜癌起源于子宫内膜，大致可分为两种类型：子宫内膜样癌（约 80% 患者罹患此癌）和非子宫内膜样癌（约 20% 患者罹患此癌）。无论是绝经前患者还是绝经后患者，子宫内膜样肿瘤通常源自伴有上皮异形性的子宫内膜 CAH。雌激素相对过量（例如与肥胖相关的雌激素过量）、使用无对抗雌激素进行激素替代疗法以及产生雌激素的肿瘤（例如卵巢颗粒细胞肿瘤）会使女性易患上子宫内膜样子宫内膜癌。相比之下，非子宫内膜样肿瘤的发病机制与激素无关，并且没有已知的前体病变。它们通常发生在年龄较大的绝经后患者中。根据国际妇产科联盟 (FIGO) 系统将子宫内膜样癌按腺瘤和实体瘤成分的相对比例分为 1 至 3 级，其中 1 级肿瘤实体瘤成分少于 6%；2 级肿瘤实体瘤成分在 6% 至 50% 之间；3 级肿瘤实体瘤成分超过 50%。1级和 2 级肿瘤属于低级别，通常预后良好，而 3 级肿瘤预后中等至不良。

非子宫内膜样子宫内膜癌包括子宫内膜浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤。子宫内膜浆液性癌是最常见的非子宫内膜样肿瘤，通常预后不良，多达 37% 的患者在没有子宫内膜间质或肌层浸润证据的情况下患有宫外疾病。总体而言，透明细胞癌的预后比子宫内膜浆液性癌更差，尽管一些研究表明，有一部分患有透明细胞癌的女性存活时间更长。癌肉瘤（或恶性混合性苗勒氏管肿瘤）含有不同的恶性上皮（癌性）和恶性间叶（肉瘤性）成分。病理学家将癌肉瘤视为高级别化生性癌。其复发和转移模式更接近于癌而非肉瘤，克隆性和突变研究表明，癌性和肉瘤成分源自同一前体。癌肉瘤的预后通常比子宫内膜样癌、透明细胞癌和浆液性癌更差。

分子表征

TCGA 是美国国家癌症研究所资助的一项研究，旨在从基因组层面全面分类各种类型的癌症。TCGA 基因组数据包括全外显子组的新一代测序、甲基化谱、microRNA 谱、基因表达分析和反相蛋白裂解物阵列。子宫内膜样癌、子宫内膜浆液性癌以及程度较小的癌肉瘤已在 TCGA 中得到表征（图 3 ）。这些数据再次证实了子宫内膜样癌中磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)-AKT 通路突变的发生率很高，并且显示CTNNB1、KRAS和POLE突变的发生率很高。具有POLE突变的癌症是最小的子集，其特点是突变数量最多（超突变）且生存期明显更长。超突变癌症组主要包括子宫内膜样癌，具有高水平的MSI和高突变率，但不如超突变组高。“低拷贝数”组占病例数最多，主要由微卫星稳定的子宫内膜样癌组成。

子宫内膜癌的类型（子宫内膜样或非子宫内膜样）、子宫内膜样肿瘤等级和肿瘤分子变化之间的复杂相互作用

子宫内膜浆液性癌的特征是TP53突变、整体突变率低和频繁的拷贝数变异（“拷贝数高”组）。关于子宫内膜透明细胞癌的分子变化知之甚少。一项包括16例全外显子组测序的研究表明，透明细胞癌在基因组上具有异质性，其中一部分肿瘤在分子上与子宫内膜样癌相似，另一部分肿瘤在遗传上与浆液性癌相似，第三部分肿瘤在分子上发现与两组肿瘤相同，第四部分肿瘤则独一无二。

TCGA 数据凸显了子宫内膜样癌组织型的遗传和临床多样性，有助于反驳年轻肥胖女性患激素驱动疾病且预后良好的传统观点。虽然这类患者的预后肯定比子宫内膜浆液性癌患者好，但有些患者的子宫内膜样癌不是由激素驱动的，而是由 WNT-β-catenin 信号通路激活驱动的。高级别和晚期子宫内膜样癌同样具有异质性；具有更多“免疫驱动”基因型的 3 级子宫内膜样肿瘤预后更好。

在临床实验室中，不可能对单个子宫内膜癌进行完整的 TCGA 规模基因组分析以供患者护理。已经提出了各种更简化的方案。例如，DNA 错配修复缺陷、CTNNB1外显子 3 突变或TP53突变的存在以及免疫组织化学分析中的 p53 过表达和空表达模式都与子宫内膜样癌的较差生存率相关。这些基因突变在子宫内膜样肿瘤中的生存影响可能取决于环境。例如，TP53突变在 3 级肿瘤中比在其他肿瘤中更常见，这也与较差的生存率相关。因此，患有 TP53突变的 3 级子宫内膜样肿瘤的患者的生存期可能比患有以CTNNB1突变或错配修复缺陷为特征的 1 级肿瘤的患者更短。POLE突变与延长生存期有关。未来的挑战是将这些预后指标纳入常规患者护理。欧洲前瞻性子宫内膜癌术后放射治疗 4a (PORTEC-4a) 临床试验目前正在评估一项辅助研究中的简化生物标志物检测方法，该研究随机将早期疾病女性分配到阴道近距离放射治疗或基于分子风险概况的治疗。

手术治疗和分期

手术是子宫内膜癌初期治疗的主要手段，分期基于术后病理评估。创新的手术方法尤其重要，因为许多子宫内膜癌患者都比较肥胖，并且有临床上显著的合并症。对于大多数子宫内膜癌患者，目前的手术方法包括腹腔镜或机器人切除子宫、宫颈、输卵管和卵巢，并进行前哨淋巴结评估。两项随机手术试验表明，与传统的开腹手术相比，微创手术的术后并发症发生率显著降低，短期生活质量也得到改善。然而，两项研究中对患者的长期随访显示，根据初始手术方法，总体生存率没有显著差异。

多年来，标准的盆腔和主动脉旁淋巴结清扫术是作为初步手术评估的一部分进行的，超过 30% 的患者会出现淋巴水肿，且具有手术时间延长和失血量增加等短期风险。在过去十年中，前哨淋巴结策略已经得到开发和完善。将吲哚菁绿染料注入宫颈，然后识别并切除双侧前哨淋巴结（如果未识别出前哨淋巴结，则进行侧部特定淋巴结清扫术），并对前哨淋巴结进行病理超分期（图 4）。为了确定前哨淋巴结策略是否会漏掉阳性盆腔淋巴结，进行了一项多中心、前瞻性队列研究，在前哨淋巴结定位后进行了完全淋巴结清扫术。在 385 名女性中，86% 的女性成功定位了至少一个前哨淋巴结，假阴性率为 2.8%。在一项类似的研究中，重点关注高风险疾病患者，包括 3 级肿瘤和浆液性组织学特征，89% 的患者成功映射了至少一个前哨淋巴结，假阴性率为 4.3% 。

子宫内膜癌的分期系统。

初次手术后，子宫内膜癌分期采用 FIGO 2009 系统（图 4）。美国癌症联合委员会的肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) 系统也可与 FIGO 分期结合使用。鉴于前哨淋巴结评估的广泛应用，鼓励对淋巴结转移的大小进行分类（孤立肿瘤细胞，≤0.2 毫米；微转移，>0.2 毫米至 2.0 毫米；大转移，>2.0 毫米）。

早期疾病的辅助治疗

近 75% 的子宫内膜癌患者属于 FIGO I 期疾病，5 年总生存率超过 90%。多项前瞻性研究试图找出复发风险最高的早期疾病女性，并开发有效的辅助疗法。但迄今为止，尚无证据表明此类策略可以提高总生存率。

患有 I 期子宫内膜样癌（1 级或 2 级）且子宫肌层浸润程度低于 50% 的女性，生存率为 97%，不需要辅助治疗。其余患有 I 期疾病的患者可根据年龄、肿瘤分级、组织学特征、子宫肌层浸润程度以及有无淋巴管侵犯，分为低中危、高中危和高危亚组，尽管对于亚组的具体标准尚无共识。由于多项研究表明，高中危亚组的辅助治疗没有生存益处，因此一个重要的进展是治疗降级并从全盆腔放射治疗转向阴道近距离放射治疗或监测。

早期高危患者（即肿瘤级别为 3 级且子宫肌层侵犯率超过 50% 的患者，无论淋巴血管侵犯与否）的复发风险较高，传统上会接受盆腔放射治疗。两项大型前瞻性研究，即妇科肿瘤组 (GOG)-249 试验和 PORTEC-3（子宫内膜癌术后放射治疗 3），均纳入了早期高危患者，但两项研究均未显示任何治疗策略在该亚组中比盆腔放射治疗具有生存优势。正在研究将辅助治疗进一步限制为阴道袖状腔近距离放射治疗，尤其是针对已接受手术分期的高危早期患者。

早期子宫内膜癌的一个重要亚组以浆液性组织学特征为特征。患有这些肿瘤的患者即使疾病局限于子宫内膜，也具有很高的远处扩散风险。此外，患有 I 期浆液性疾病的患者盆腔外复发的风险较高，通常建议进行包括全身化疗（卡铂和紫杉醇）和阴道近距离放射治疗在内的辅助治疗，尽管尚无前瞻性随机试验显示生存获益。该方案也用于患有罕见的侵袭性早期肿瘤亚型（如癌肉瘤）的患者。

淋巴结阳性疾病的辅助治疗

盆腔或主动脉旁区域淋巴结阳性患者局部和远处复发风险较高，但这些患者的最佳辅助治疗仍存在争议。PORTEC -3 试验显示，接受放化疗后接受 4 个周期卡铂和紫杉醇化疗的 III 期患者比仅接受放疗的患者具有更好的总体生存率和 5 年无复发生存率。GOG-258 试验显示，接受放化疗后接受 4 个周期卡铂和紫杉醇治疗的患者与仅接受化疗后接受 6 个周期卡铂和紫杉醇治疗的患者之间的无复发生存率没有显著差异。关于淋巴结阳性患者的最佳治疗方法尚未达成共识，但对 PORTEC-3 研究数据的后续分析表明，分子亚型可能为未来的策略提供信息。 PORTEC-3 研究中的患者根据 TCGA 亚型进行分类；接受放化疗联合化疗的 p53 异常患者与仅接受放疗的患者相比，无复发生存率显著提高（59% vs. 36%，P=0.02），这强烈表明 p53 异常患者从联合化疗中获益。此外，两组中POLE突变患者的结果都非常有利（分别为 100% 和 97%），这表明可以考虑减少辅助治疗。最后，随着前哨淋巴结评估的出现，辅助治疗的新问题也随之出现，包括如何治疗孤立的肿瘤细胞、微转移和大转移。

晚期和复发性疾病的治疗方法

子宫内膜肿瘤的分子特征鉴定对于指导晚期和复发性疾病的治疗至关重要。除了组织学分析外，评估子宫浆液性癌的雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 状态、MSI 分析以及评估人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 状态也是必不可少的；下一代测序用于识别体细胞突变可能是临床试验潜在入组有用的信息。对于 HER2 过度表达的子宫浆液性癌患者，曲妥珠单抗加卡铂和紫杉醇已被证明可以延长无进展生存期这种三药方案对正在接受主要治疗的子宫浆液性癌女性的效果比对复发性疾病患者的效果更好。目前，对于所有其他复发性子宫内膜癌，卡铂和紫杉醇联合化疗被认为是标准治疗方法，中位无进展生存期为 13 个月，总生存期为 37 个月。研究发现，在化疗基础上添加贝伐单抗和其他生物制剂并无益处。对于晚期和复发性子宫癌肉瘤患者，一线治疗是卡铂和紫杉醇联合化疗。

对于患有 1 级或 2 级晚期或复发性子宫内膜样肿瘤且 ER 和 PR 呈阳性的女性，自 1961 年 Kelley 和 Baker 首次描述以来，激素药物（特别是孕酮）治疗一直是一种选择。不幸的是，没有随机试验将化疗与激素疗法作为一线治疗进行比较。临床上，化疗可作为晚期和复发性疾病的一线治疗，而激素疗法则保留用于体能状态较差的女性或二线或三线治疗。虽然单药孕激素（通常是甲羟孕酮醋酸盐或甲地孕酮醋酸盐）已被使用，但联合疗法的临床试验结果表明疗效更高。甲地孕酮醋酸盐和他莫昔芬序贯给药的反应率为 27%，53% 的反应女性持续时间超过 20 个月。最近，抗激素和生物制剂的较新组合已被证明是有效的，可用作子宫内膜样子宫内膜癌的二线或三线治疗。依维莫司和来曲唑的组合被证明具有 32% 的客观反应率。在一项将二甲双胍添加到依维莫司和来曲唑的后续单组研究中，客观反应率为 28%，PR 阳性患者的反应率为 45%。根据一项随机试验的初步数据，该试验比较了依维莫司和来曲唑与旧的他莫昔芬与醋酸甲地孕酮交替组合，依维莫司和来曲唑具有相似的疗效，但血栓风险明显较低。可以考虑单药芳香化酶抑制剂、氟维司群和他莫昔芬，但这些药物的单一疗法通常与联合治疗相比具有较低的反应率。

对于二线和三线治疗，通过确定 MSI 状态来评估肿瘤 DNA 错配修复功能有助于指导靶向治疗的选择。作为美国食品药品监督管理局 (FDA) 广泛批准用于所有 MSI 肿瘤的一部分，免疫检查点抑制剂派姆单抗是高 MSI 子宫内膜癌女性二线治疗的有效选择。在单药派姆单抗的 KEYNOTE-158 研究中，49 名高 MSI 复发性子宫内膜癌患者的总体反应率为 57%，其中 16% 的女性完全缓解，41% 的女性部分缓解。其他正在进行的免疫检查点抑制剂药物试验的类似初步结果表明，应评估所有复发性子宫内膜癌患者的 MSI 状态。

对于非高 MSI 的高级别肿瘤患者，一种新的口服靶向疗法组合——多酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼——和派姆单抗最近获得了 FDA 的加速批准。在一项单组 II 期试验中，在未经选择的复发性子宫内膜癌患者中，24 个月时的客观缓解率接近 40%，在有缓解的患者中，64.5% 的缓解持续至少 12 个月。非高 MSI 肿瘤患者和子宫浆液性癌患者均有缓解。该研究纳入的高 MSI 肿瘤患者非常少。然而，仑伐替尼的副作用可能具有临床意义，因此必须密切监测患者，并在必要时减少剂量。

对于体能状态良好但二线或三线治疗失败的患者，标准治疗方案包括贝伐单抗、紫杉醇和阿霉素。26使用下一代测序进行体细胞突变检测可以识别可能适合临床试验的突变，包括 PI3K 通路（常见于子宫内膜样肿瘤）或同源重组修复通路（常见于高级别或浆液性肿瘤）中的突变。

未来方向

尽管肥胖和子宫内膜癌密切相关，但并非所有肥胖女性都会患上子宫内膜癌，也并非所有子宫内膜癌女性都是肥胖的，因此确定其他风险因素至关重要。随着年轻女性中肥胖和子宫内膜癌的发病率持续上升，除了孕激素洗脱宫内节育器之外，还需要新的预防和生育保护措施。即使是一个简单的策略，重点是教育女性了解子宫内膜癌症状及其与肥胖的关系，也可以解决公众对这种癌症缺乏了解的问题。

肥胖女性中高级别、临床侵袭性肿瘤的发病率不断上升，这表明肥胖与子宫内膜癌发展之间的关系比以前认为的更为复杂，而子宫内膜癌长期以来一直被归因于与肥胖相关的雌激素失衡。扩大 TCGA 类型的研究以深入探索可能与肥胖和子宫内膜癌相关的新途径，可能会提高对生物学的理解。类似的分析对于理解为什么黑人女性易患高级别、更具侵袭性的非子宫内膜样肿瘤至关重要。最后，分子诊断现在对子宫内膜癌的治疗至关重要。对于晚期和复发性疾病，FDA 最近的批准强调了基于组织学特征和生物标志物的新药物治疗的重要性。早期疾病的辅助治疗的改进仍然是一个挑战，但目前正在测试结合风险分子标志物的策略。为了应对子宫内膜癌发病率和相关死亡率的上升，继续发展对该疾病的生物学认识、预防方法和针对性治疗方法非常重要。

Endometrial Cancer - PubMed

来源：可靠儒雅小学生