帕金森病（PD）是一种神经退行性运动障碍，其特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的多巴胺（dopamine, DA）神经元逐渐丧失，导致背侧纹状体（dorsal striatum, DSt）中的多巴胺水平下降。这种多巴胺的缺失通过改变纹状体回路引起运动障碍，最终导致直接和间接通路的输出失衡，这些通路分别由表达D1受体（dMSNs）或D2受体（iMSNs）的中型棘状神经元组成。多巴胺的耗竭还被认为会增加主要来自局部胆碱能中间神经元（cholinergic interneurons, ChIs）的纹状体乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）。根据DA-ACh平衡假说，多巴胺的丧失和乙酰胆碱的增加是导致帕金森运动功能障碍的主要病理因素。然而，尽管乙酰胆碱在纹状体中很重要，但多巴胺耗竭如何具体改变胆碱能传递和受体激活仍不清楚，因为在不同的PD模型中，关于ChI兴奋性和ACh水平变化的结果存在矛盾。除了纹状体烟碱受体的回路效应外，乙酰胆碱还通过突触后G蛋白偶联的毒蕈碱受体直接调节MSNs。所有MSNs都表达Gq偶联的M1受体，但Gi/o偶联的M4受体主要表达在dMSNs中。M4受体被认为是参与DA-ACh相互作用的主要毒蕈碱亚型，通过解码ChI的放电模式和调节DA传递及相关的运动行为来发挥作用。M4受体通过调节多巴胺的突触前释放和突触后反对Golf/s偶联的D1受体信号传导，参与运动功能的控制，并调节皮质纹状体突触可塑性的诱导。因此，根据PD背景下的DA-ACh平衡假说，多巴胺丧失后乙酰胆碱水平的增加可能会转化为增强的M4信号和减少的dMSNs中的D1信号，导致直接通路的整体抑制和运动的抑制。为了抵消多巴胺的耗竭，标准的PD治疗使用前体左旋多巴（3,4-dihydroxy-L-phenylalanine, L-DOPA），但随着疾病进展，最终会导致称为左旋多巴诱导的运动障碍（levodopa-induced dyskinesia, LID）的异常不自主运动。然而，迄今为止，尚未直接确定PD中多巴胺丧失后或LID中L-DOPA治疗后M4信号如何改变。科罗拉多大学的Beatriz E. Nielsen和Christopher P. Ford*在研究多巴胺耗竭的小鼠时发现，直接通路中M4介导的胆碱能信号传导并没有增加，反而由于dMSNs中突触后M4受体功能的减弱而减少。这种细胞亚型和突触特异性的适应对神经回路有广泛影响，并且动态依赖于多巴胺水平。恢复异常的M4信号意外地缓解了帕金森运动缺陷和L-DOPA诱导的运动障碍行为。他们的研究结果揭示，减少的直接通路M4传递可能在帕金森病的病理生理和L-DOPA诱导的运动障碍进展中起到潜在且以前未被注意到的作用。该研究成果以Reduced striatal M4-cholinergic signaling following dopamine loss contributes to parkinsonian and L-DOPA–induced dyskinetic behaviors为题发表在Science Advances上。摘要：帕金森病（PD）是一种神经退行性运动障碍，其特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的多巴胺（dopamine, DA）神经元逐渐丧失，导致背侧纹状体（dorsal striatum, DSt）中的多巴胺水平下
来源：小王说健康
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