摘要：神经调控抗肿瘤通过干预神经递质、神经营养因子及神经-免疫-肿瘤轴，为癌症治疗提供了全新视角。尽管面临挑战，随着分子机制解析的深入和新型技术的应用，这一领域有望在未来十年内实现临床转化突破，为患者提供更高效、低毒的治疗选择。

神经调控抗肿瘤通过干预神经递质、神经营养因子及神经-免疫-肿瘤轴，为癌症治疗提供了全新视角。尽管面临挑战，随着分子机制解析的深入和新型技术的应用，这一领域有望在未来十年内实现临床转化突破，为患者提供更高效、低毒的治疗选择。

近年来，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的研究揭示了神经系统在肿瘤发生、发展和转移中的关键作用。神经系统通过释放神经递质、神经营养因子及直接神经支配，与肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞形成复杂交互网络。这一发现推动了“神经调控抗肿瘤”这一新兴领域的发展，旨在通过干预神经-肿瘤相互作用开发新型治疗策略。本文系统阐述神经调控抗肿瘤的分子机制，并探讨其潜在的临床应用。

（1）交感神经与β-肾上腺素受体（β-AR）通路
交感神经通过释放去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）和肾上腺素（Epinephrine, Epi），激活肿瘤细胞表面的β-肾上腺素受体（β1/β2-AR）。β-AR属于G蛋白偶联受体（GPCR），其激活后通过cAMP/PKA信号通路促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。例如，在乳腺癌和卵巢癌中，β2-AR的激活可上调VEGF表达，促进肿瘤血管新生；同时通过磷酸化CREB增强MMP-2/9的分泌，加速细胞外基质降解和转移。

（2）副交感神经与胆碱能信号
副交感神经释放的乙酰胆碱（Acetylcholine, ACh）通过毒蕈碱型受体（mAChR）和烟碱型受体（nAChR）影响肿瘤进展。mAChR在胰腺癌中通过激活PI3K/Akt/mTOR通路促进细胞存活，而nAChR在肺癌中可通过STAT3信号介导化疗抵抗。此外，胆碱能信号还可通过调控免疫细胞功能间接影响肿瘤微环境。

（3）其他神经递质的作用
多巴胺（Dopamine）和5-羟色胺（Serotonin）等单胺类递质亦参与肿瘤调控。例如，多巴胺受体D2（DRD2）在胶质母细胞瘤中通过抑制EGFR/Akt通路发挥抗肿瘤作用，而5-HT1B受体在结肠癌中通过激活RhoA/ROCK促进侵袭。

（1）神经生长因子（NGF）与TrkA受体
NGF通过结合其高亲和力受体TrkA，激活Ras/MAPK和PI3K/Akt通路，促进前列腺癌和乳腺癌的进展。此外，NGF还可诱导肿瘤相关神经新生（Axonogenesis），形成“肿瘤-神经突触”，直接传递促生长信号。

（2）脑源性神经营养因子（BDNF）与TrkB受体
BDNF/TrkB轴在神经内分泌肿瘤（如神经母细胞瘤）中通过激活PLCγ/PKC通路增强细胞存活，并与化疗耐药相关。抑制TrkB可显著降低肿瘤干细胞自我更新能力。

（3）胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）与RET受体
GDNF家族配体通过RET受体酪氨酸激酶激活下游ERK和JNK通路，促进甲状腺髓样癌和胃肠道间质瘤的转移。

（1）血管生成
交感神经通过释放NE激活β-AR，诱导VEGF、IL-6等促血管生成因子分泌，促进肿瘤血管网络形成。临床数据显示，使用β受体阻滞剂可降低黑色素瘤患者的微血管密度。

（2）免疫抑制
交感神经激活可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2型极化，并抑制CD8+ T细胞活性。机制上，NE通过β2-AR上调肿瘤细胞PD-L1表达，促进免疫逃逸。相反，副交感神经释放的ACh可通过α7-nAChR增强树突状细胞抗原呈递能力。

（3）代谢重编程
交感神经信号通过β-AR/cAMP通路增强肿瘤细胞糖酵解（Warburg效应），而胆碱能信号则通过调控谷氨酰胺代谢支持肿瘤生长。

近年提出的“神经-免疫-肿瘤轴”概念强调三者间的动态平衡。例如，肿瘤浸润神经纤维（Tumor-Innervating Nerves）可分泌CGRP等神经肽，直接抑制NK细胞功能；而免疫细胞（如T细胞）亦可释放神经调节蛋白（Neuregulin-1），促进神经纤维增生，形成正反馈环路。

（1）β受体阻滞剂
临床前研究表明，普萘洛尔（Propranolol）可抑制乳腺癌和卵巢癌的转移。一项II期临床试验（NCT02944201）显示，β受体阻滞剂联合化疗可延长胰腺癌患者无进展生存期（PFS）。

（2）抗胆碱能药物
格隆溴铵（Glycopyrrolate）通过阻断mAChR抑制前列腺癌生长，目前处于I/II期临床试验阶段（NCT04188171）。

（3）神经营养因子抑制剂
靶向Trk的抑制剂Entrectinib已获批用于NTRK融合阳性实体瘤，而抗NGF抗体Tanezumab在肺癌模型中显示出协同免疫治疗效果。

（1）神经节消融术
腹腔神经丛毁损术可缓解胰腺癌疼痛，并意外发现其降低局部复发率，可能与去除促肿瘤神经信号有关。

（2）迷走神经刺激（VNS）
VNS通过激活胆碱能抗炎通路增强抗肿瘤免疫。一项针对晚期肝癌的临床试验（NCT04640129）显示，VNS联合PD-1抑制剂显著提高客观缓解率（ORR）。

（1）与化疗联合
β受体阻滞剂可逆转由NE诱导的化疗耐药。例如，卡维地洛（Carvedilol）联合紫杉醇在胃癌模型中显著增强细胞凋亡。

（2）与免疫检查点抑制剂协同
临床前研究表明，β受体阻滞剂可增强抗PD-1疗效。其机制包括降低Treg比例和增加CD8+ T细胞浸润。

未来方向包括开发双功能分子（如β-AR/PD-L1双抗）、利用光遗传学精准调控神经活性，以及整合人工智能预测神经-肿瘤互作网络。

来源：医学顾事