从“无”到“有”：乳腺癌诊治历史与发展

摘要：人类从认知到诊治乳腺癌历史，可以追溯到公元前30世纪的古埃及时代。在考古人员出土的约公元前3000年-2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿（Edwin Smith Surgical Papyrus）中，就有乳腺癌病例的记载，但对于乳腺癌的治疗方法，该手

转自：上观新闻

人类从认知到诊治乳腺癌历史，可以追溯到公元前30世纪的古埃及时代。在考古人员出土的约公元前3000年-2500年的古埃及艾德温·史密斯外科手术手稿（Edwin Smith Surgical Papyrus）中，就有乳腺癌病例的记载，但对于乳腺癌的治疗方法，该手稿上的记载是“无”。随着时代的进步和医学的发展，乳腺癌的综合治疗从“无”到“有”，经历了漫长的探索历程和治疗进步，在其治疗历史上的每次“突破性进展”，具有里程碑的意义。

乳腺癌病因的探索

追溯到希波克拉底（Hippocrates）时代，“医学之父”认为，乳腺癌是体里“黑胆汁”聚集过多引发的全身性疾病。在此基础之上，古罗马名医盖伦（Gallen）提出通过手术切除治疗乳腺癌，但早期文献记载，以单纯肿瘤切除为主的手术，并不降低患者死亡率，预后不佳。文艺复兴时期，科学家开始钻研乳腺解剖学和乳腺致病机理，认为乳腺癌有淋巴结转移特性，腋窝淋巴结、内乳淋巴结、锁骨上、纵隔淋巴结是乳腺癌易转移的区域。也因此，当时的人们企图通过切除尽可能多的组织及区域淋巴结，手术开始从只切除乳腺肿瘤扩大到切除肿瘤周围的一些组织甚至整个乳房。

乳腺癌手术治疗的更迭

1894年，美国外科专家威廉·豪斯泰德（William Halsted）博士提出了“乳癌根治术”，把乳腺癌患者的5年存活率由过去的10%～20%提高到40%～50%，是乳腺癌外科治疗的里程碑，也由此奠定了手术治疗的核心地位。20世纪50至70年代，一些医生认为，除了腋窝淋巴结转移途径外，内乳淋巴结、锁骨上、纵隔淋巴结也是乳腺癌易转移的区域，人们企图通过切除尽可能多的组织及区域淋巴结，达到治愈肿瘤的目的。这就是乳腺癌治疗历史上的“超根治切除”时代。Fisher等通过长期随访发现“扩大根治术”的手术方式与传统的根治术相比，既不能进一步降低复发率，也不能改善生存率，反而患者的肢体功能受损，生活质量严重下降。1963年，Auchincloss提出了切除全部乳腺，保留胸大肌和胸小肌，这便是沿用至今的乳腺癌改良根治术。目前，改良根治手术是我国现阶段伴有腋窝淋巴结转移的早期乳腺癌最主要的根治手术方式。

虽然改良根治手术比扩大根治术的手术创伤更小，但还是仍给患者们带来一些形体上的困扰。20世纪中期开展的乳腺癌保乳手术在保留乳腺前提下完整切除原发肿瘤，适用于一二期的早期乳腺癌患者，尤其是肿瘤的最大直径＜3cm，并且乳房本身的大小在切除肿瘤后有足够的剩余大小，术后可以良好的乳房外形的患者。而III期乳腺癌患者，在经过术前的辅助化疗后，肿瘤缩小或者分期降期的患者也可以进行保乳术。成为了早期乳腺癌患者首选的手术方式。

乳腺癌化疗和放疗的出现

20世纪60年代，化疗开始用于乳腺癌治疗，特别是针对转移性乳腺癌，随后逐渐应用于早期乳腺癌的辅助治疗。放疗作为局部治疗手段，与手术和化疗结合，显著降低了局部复发率。来自意大利的肿瘤学家Bonadonna分享一项研究结果：与术后无化疗组相比，淋巴结阳性乳腺癌患者术后追加放疗，可以延长生存期。之后将化疗应用于淋巴结阴性乳腺癌患者，也取得了同样的疗效，奠定了乳腺癌综合治疗的基础，明确了乳腺癌是一种全身性疾病，而非单纯的局部病变。

放化疗的诞生虽然能改善预后，但也带来了较大的副作用。随着医疗技术水平的进步，脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇等化疗药物的诞生，减少了不良反应的发生率，为更多乳腺癌患者带来了更好的生活质量。在放疗方面，更加精准的射波刀，TOMO刀、质子刀的使用能够在减少副作用的同时，避开正常组织实现疗效最大化。

乳腺癌内分泌治疗的创新

19世纪末，英国外科医生，“癌症内分泌治疗之父”乔治·比特森（George Beatson）发现，摘除卵巢可以延长奶牛的泌乳期，乳腺癌患者绝经后乳腺肿瘤体积缩小。除了放疗和化疗控制癌症，切除人类的卵巢可能控制癌细胞的增殖，成为乳腺癌特有的“内分泌治疗”手段。1896年《柳叶刀》发表了此项成果，成为乳腺癌内分泌治疗里程碑。

半个多世纪后，雌激素受体（estrogen receptor，ER）被发现。研究表明，大约60%的乳腺癌都是激素依赖型，通过抗激素药物治疗可抑制乳腺癌。1978年，“首个”抗雌激素药物他莫昔芬（tamoxifen）获美国FDA批准上市，标志乳腺癌正式进入内分泌药物治疗时代。根据EBCTCG研究显示，他莫昔芬显著降低了绝经前和绝经后患者47%的复发风险和26%的死亡风险，且给药时间越长，

19世纪末，双侧卵巢切除术也成为乳腺癌内分泌治疗的手段。随着雌雄激素转化的研究，发现抑制芳香化酶，即可抑制雌激素的产生，对于乳腺癌有治疗作用，芳香化酶抑制剂诞生。乳腺癌内分泌药物（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等）都属于芳香化酶抑制剂，成为绝经后乳腺癌患者的首选内分泌治疗。

乳腺癌靶向治疗的突破

1985年，基因泰克（Genentech）的科学家阿克塞尔·乌尔里希（Axel Ullrich）博士与同事阿特·列文森（Art Levinson）博士发现了一个和人类表皮生长因子受体（EGFR，也叫HER1）基因很类似的基因，将它命名为HER2。1998年9月25日，经历了长达十年的研发后，“首个抗HER2靶向药物曲妥珠单抗（赫赛汀）终于获批上市。赫赛汀的问世都具有划时代意义，它是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个乳腺癌靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。化疗联合靶向治疗的乳腺癌患者死亡率减少了22%。

后续研究发现帕妥珠单抗和曲妥珠单抗两个靶向药物联合使用，加强了抗癌效果，HER-2阳性乳腺癌从单靶治疗进入到了“双靶治疗”时代。2007年后十年间，新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（拉帕替尼、奈拉替尼和吡咯替尼相继问世，提高了患者无病生存率。

2013年全球首款HER-2靶向抗体-药物偶联物T-DM1获批上市，它是曲妥珠单抗和微管抑制药DM1经过偶联技术联合而成。T-DM1二线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的中位总生存期显著延长，达到了30.9个月。2019年乳腺癌靶向治疗的抗癌神药。DS-8201的强势上市，在其与T-DM1的对比研究中，T-DXd显示出具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善。2022年，FDA批准DS-8201用于治疗无法切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。ADC新时代就此展开。

乳腺癌免疫治疗的希望

2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了免疫检查点抑制剂的发现者，标志着免疫治疗在癌症治疗中的重要性。2020年，免疫检查点抑制剂PD-1帕博利珠单抗获批用于治疗有PD-L1表达的三阴性乳腺癌。2021年还获批用于高危早期三阴性乳腺癌的新辅助或辅助治疗，继化疗后三阴性乳腺癌患者又增加了另一大治疗帮手。目前科学家还在探索其它治疗三阴性乳腺癌的免疫疗法，有一些已取得了欣喜的进展，为乳腺癌患者，尤其是传统治疗手段效果不佳的患者，提供了新的希望。

历史的车轮走到今天，乳腺癌治疗从局部治疗、精准治疗到免疫治疗，实现了从“一刀切”到个体化、精准化的转变的“三次革新”，每一次革新都显著改善了患者的生存率和生活质量，推动了乳腺癌治疗领域的跨越式发展。未来，乳腺癌的治疗理念将会以患者为中心方向发展，为每个患者制定个体化治疗方案，使治疗变得更加精准、毒副作用更小、疗效更好。