胃癌指南背景驱动下，HER2检测如何发力前行

摘要：胃癌，是起源于胃的上皮源性恶性肿瘤。胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上发生于胃窦部，胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累；绝大多数胃癌属于腺癌。胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显偏高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之

转自：安必平

胃癌，是起源于胃的上皮源性恶性肿瘤。胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上发生于胃窦部，胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累；绝大多数胃癌属于腺癌。胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显偏高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2:1。

据全球最新癌症负担数据（Globocan 2020），每年新发胃癌病例约120万，胃癌发病率居恶性肿瘤第5位，死亡率居第4位。

据2022年全球癌症统计数据，我国胃癌疾病负担尤为严峻：新增病例达47.9万例，占全球新发病例总数的40%，位列我国恶性肿瘤发病率第三位；死亡病例37.4万例，同样位居癌症相关死亡率第三位。值得注意的是，我国早期胃癌诊断率持续偏低，临床确诊时仅约20%患者处于早期阶段。

胃癌的风险因素包括：长期胃部炎症、吸烟、幽门螺杆菌感染、家族病史、营养不良或肥胖；胃癌症状包括：胃部疼痛、吞咽困难、体重减轻、餐后腹胀、恶心和呕吐、呕血或便血。

在胃癌诊疗时，应当结合患者的临床表现、内镜及组织病理学、影像学检查等进行胃癌的诊断和鉴别诊断。

• 早期胃癌患者常无特异的症状；进展可出现上腹饱胀、食欲减退、嗳气、反酸、恶心、呕吐、黑便，体重减轻、贫血、乏力、胃部疼痛；晚期患者可出现严重消瘦、贫血、水肿、发热、黄疸和恶病质等。

• 一般胃癌尤其是早期胃癌，常无明显的体征，进展期乃至晚期胃癌患者可出现下列体征：上腹部深压痛、腹部肿块、胃肠梗阻、腹水征、锁骨上淋巴结肿大、直肠前窝或脐部肿块等。

• 包括X线、超声、CT、MRI、PET、单光子、肿瘤标志物、胃镜以及活检病理检查等。

• 定性诊断、分期诊断；需要与胃良性溃疡、胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤、胃神经内分泌肿瘤、胃良性肿瘤鉴别。

• 诊断术语包括：胃癌、上皮内瘤变/异型增生、早期胃癌、进展期胃癌、食管胃交界部腺癌；胃腺癌和食管胃交界部腺癌应做HER2免疫组化检测及错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化检测和/或MSI检测，在有条件的单位开展PD-L1检测；考虑靶向治疗方案时，对HER2过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性）。

• 采取多学科综合治疗、早期胃癌内镜治疗、手术治疗、化疗（姑息化疗、辅助化疗、新辅化疗）、放疗、靶向治疗（HER2阳性曲妥珠单抗）、免疫治疗（PD-L1）、介入治疗、中医药治疗、支持治疗、随访。

胃癌的病理检测

标本类型包括：内镜活检标本，EMR/ESD，姑息性/根治切除术标本（近端胃切除标本、远端胃切除标本和全胃切除标本）；标本固定应及时、充分固定，采用 10%中性缓冲福尔马林固定液（含4%甲醛），应立即固定（手术切除标本也尽可能半小时内），固定液应超过标本体积的10倍以上，固定时间6-72小时，固定温度为正常室温。

建议做免疫组化CD31/CD34、D2-40确定是否有淋巴管/血管浸润；EVG染色判断有无静脉侵犯；胃腺癌和食管胃交界部腺癌应做HER2免疫组化检测及错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化检测和/或MSI检测。在有条件的单位开展PD-L1检测；靶向治疗时针对HER2+应进一步用FISH方法明确。

胃癌的治疗

根据ToGA研究结果，对于HER2阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。

对HER2过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且FISH检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗HER2治疗的二线及以上治疗患者。

根据CSCO指南推荐的治疗方案：

（1）HER2阳性晚期胃癌患者可从抗HER2治疗中获益，HER2状态可预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的反应和生存获益，应当对所有胃癌进行HER2状态检测。

（2）HER2的免疫组化(IHC)和原位杂交(in situhybridzation，ISH)检测全程应严格按照胃癌HER2检测指南（2016版）建议的操作规范执行，相关检测（IHC，ISH/ D/SISH）应选用国家药品监督管理局（NMPA）批准的试剂盒。

（3）美国食品药品监督管理局（FDA）批准了针对NTRK基因融合阳性的实体瘤患者使用TRK抑制剂靶向治疗（如larotrectinib 或entrectinib）。对于标准治疗失败的胃癌患者可以进行NTRK基因融合检测，NTRK基因融合可以使用多种方法进行检测，免疫组化方法是一种快速、方便的初筛手段，但仍需要应用FISH或NGS进行验证。

（4）对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行FGFR2、c-MET等标志物检测。

同时根据医政司的相关信息披露：对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过临床试验伴随诊断验证的方法。不得在未做相关检查的情况下盲目用药。

图片来源：医政司官网

• 安必平拥有HER2检测双平台技术（IHC及FISH），且分别获得了IHC及FISH检测试剂盒的III类注册证（IHC注册证号：国械注准20243400697；FISH注册证号：国械注准20213400138）。

• 安必平FISH检测试剂盒用于体外定性检测经10%中性福尔马林固定石蜡包埋乳腺癌和胃腺癌组织切片中HER2基因的扩增情况。对于胃腺癌，可用于曲妥珠单抗（赫赛汀）的伴随诊断，是目前国内唯一获批胃癌HER2检测伴随诊断试剂盒。

关于胃癌HER2 IHC与FISH检测

根据《胃癌HER2检测指南（2016）》以及《胃癌HER2检测指南（2011）》建议，所有经病理诊断证实为胃癌的病例均有必要进行HER2检测；对于新辅助治疗后的病灶以及复发或转移的病灶，如能获得足够标本，建议重新进行HER2检测。《胃癌HER2检测：亚太工作组推荐》同样建议对胃癌患者的复发转移灶重新进行HER2检测。

首选方法：IHC。根据IHC判读情况，决定是否行原位杂交。IHC 3+病例直接判读为HER2阳性；IHC 1+与IHC 0的病例直接判读为阴性；IHC 2+的具体判读需要进一步结合原位杂交才能最终明确其状态。