摘要：由赛业打造的HUGO(Humanized Genomic Ortholog)系列小鼠突破了传统局限，通过HUGO-Ab®和HUGO-GT®小鼠搭载TurboKnockout®ES打靶技术，实现Mb级基因原位替换，显著缩短模型构建周期，为抗体药物研发和基因治疗提

由赛业打造的HUGO(Humanized Genomic Ortholog)系列小鼠突破了传统局限，通过HUGO-Ab®和HUGO-GT®小鼠搭载TurboKnockout®ES打靶技术，实现Mb级基因原位替换，显著缩短模型构建周期，为抗体药物研发和基因治疗提供强大支持，助力创新药物高效开发。并将AI技术与HUGO系列小鼠模型开发深度融合，RDDC平台分析海量基因组数据，为HUGO-GT®模型的基因原位替换和突变定制提供精准指导;AbSeek™抗体智能计算平台优化抗体序列，加速抗体发现，显著提高研发效率和成功率。

随着基因治疗和抗体开发行业的快速发展，对精准人源化动物模型的需求不断增加。近年来，赛业生物通过HUGO Program计划，使得HUGO系列小鼠突破了传统局限，解决了传统基因人源化小鼠模型在基因表达调控、人源化区域不足及建系复杂性等方面的缺陷，为基因治疗和抗体开发研究提供了更精准的工具。

欧阳应斌博士简介

欧阳应斌博士

赛业生物海外副总裁兼首席科学官

军事医学科学院博士，美国Oklahoma医学研究基金会高级科学家。20多年来一直致力于基因工程鼠研究，成功开发了数千例转基因和基因敲除/敲入小鼠及大鼠模型，在PNAS，JBC等高水平学术期刊发表多篇论文，提供的技术服务被Nature等国际顶尖杂志直接引用达数百次。

中国实验动物信息网：近年来，基因治疗领域取得了显著进展，动物模型在其中扮演了至关重要的角色。然而，传统的动物模型在模拟人类疾病和评估基因治疗的安全性和有效性方面存在一些局限性。赛业生物推出的HUGO Program计划正是为了解决这些问题。您能否谈谈当前动物模型在基因治疗研究中面临哪些局限性?此外，赛业生物的HUGO Program计划是如何通过基因组人源化技术来克服这些局限性的?

欧阳应斌博士：动物模型，尤其是基因工程人源化小鼠模型，在基因治疗研究中不可或缺。然而，传统基因工程人源化小鼠模型存在诸多局限性。首先，传统转基因方法将人类基因随机插入小鼠基因组，可能导致插入位点周围DNA序列发生变化，如片段缺失或破坏小鼠功能基因，从而产生与转基因序列无关的表型，影响研究结果的准确性。其次，非内源性位点的异位表达可能以不可预测的方式影响表达模式和发病机制，且与人类疾病关联性不强。此外，多拷贝插入会改变基因剂量，进而影响转基因表达水平。虽然部分人源化小鼠模型通过定点插入构建，但大多数插入的是CDS(cDNA)，因全长基因组过大难以实现全长定点插入。这可能导致人基因表达水平和时空表达与体内真实情况不一致。更重要的是，基因治疗可能靶向内含子序列、UTR或上游启动子序列，而CDS定点插入模型无法满足这些评估需求。

为了解决这些问题，我们开发了HUGO-GT®全基因组人源化模型，Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy，我们通过对鼠源基因的原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。我们开发的HUGO-GT®全基因组人源化小鼠能更好的模拟人的疾病，为基因治疗研究提供了更高效、可靠的实验工具。具体的优势在于：

1.全长基因原位置换，保留调控序列，人基因表达更接近生理水平。

2.包含人基因内含子，可以保持人类剪接体的复杂性，更有利于研究人类基因表达的调控。

3.更适合于现代基因治疗研究，特别是打靶位点位于内含子和UTR等非编码序列的基因治疗评估。

4.更广泛的研究应用，涵盖多种疾病研究领域，如：罕见病&遗传病，眼科疾病，神经退行性疾病，代谢疾病等。

5.采用独有的TurboKnockout®技术，构建速度快，另外由于是定点插入，和传统的敲除加转基因模型相比，繁育维护相对简单。

6.质控严格：所有动物均在AAALAC认证和OLAW认可的设施中生产，符合国际标准。

中国实验动物信息网：能否请您简单介绍一下赛业生物的HUGO Program计划包括哪些模型？

欧阳应斌博士：赛业生物的HUGO系列小鼠是我们在基因工程人源化小鼠模型领域的重要成果。它包括HUGO-Ab®全人源抗体小鼠和HUGO-GT®全基因组人源化小鼠两大系列。这些模型是基于我们自主研发的TurboKnockout®基因编辑技术开发的，能够更好地模拟人类的生理和病理特征，为药物研发和疾病研究提供了强大的工具。

比如HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，携带了全套人类免疫球蛋白基因，能够在体内产生具有高亲和力和低免疫原性的全人源抗体。而HUGO-GT®全基因组人源化小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。同时，在HUGO-GT®小鼠的基础上，我们还可以为研究人员提供眼科、神经、肿瘤免疫等疾病研究领域的CRO服务，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发。

中国实验动物信息网：能否和大家介绍一下HUGO-Ab®全人源抗体小鼠？

欧阳应斌博士：基于创新性全人抗体药物研发的需求，赛业生物凭借扎实的技术创新实力以及自主研发的TurboKnockout®  ES打靶技术，构建了下一代HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，携带了全套人类免疫球蛋白基因，能够在体内产生具有高亲和力和低免疫原性的全人源抗体。

HUGO-Ab®全人源抗体小鼠系列产品包含HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠，拥有丰富的抗体序列多样性，包含全部的人源抗体重链、Kappa和Lambda轻链可变区germline基因，其卓越的性能在抗体发现过程中展现出良好的效果，得到多家跨国药企、生物制药公司和学术机构的认可，为治疗性抗体新药提供了高效的研发引擎。

中国实验动物信息网：HUGO-Ab®全人源抗体小鼠的核心优势是什么？

欧阳应斌博士：HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠的核心优势在于它能够体内产生高亲和力、低免疫原性的全人源抗体可以用五个全来概括。

一是全系列人源抗体鼠产品，我们有多个产品系列，比如HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠。这些小鼠的抗体重链、轻链可变区基因都是人源的，人源化程度更高，能够更贴近真实的人类抗体多样性，另外还有C57BL/6、BALB/c和SJL背景品系均可选择。

二是全部独立自主知识产权，我们自研的TurboKnockout®ES打靶技术，可实现Mb级敲入及敲除的实现基因原位替换，无脱靶效应，基因修饰准确、效果稳定、知识产权清晰，是新药研发项目的优选基因编辑技术。

三是全人源的抗体开发，抗体重链、Kappa和Lambda轻链可变区基因为人源基因，人源化更全面。Lambda轻链可变区germline基因的人源化，可以使抗体多样性更高，更贴近真实的人类抗体的多样性。

四是全部拥有高免疫应答能力，基于HUGO-Ab®全人源抗体小鼠的“HUGO-Ab-eKO™小鼠”，针对同源性较高的靶点，敲除鼠源基因，使小鼠产生更强的免疫应答能力，可提高抗体筛选成功率，更容易获得高亲和力、高特异性、具有交叉反应的抗体分子。

最后一点是全部一次性收费商业模式，可授权使用或共同开发，让客户更省心。

中国实验动物信息网：当前传统基因人源化小鼠模型（如随机插入转基因或CDS替换模型）在遗传疾病研究和药物研发中存在哪些核心缺陷？HUGO-GT®模型如何系统性解决这些痛点？

欧阳应斌博士：传统基因人源化小鼠模型主要存在的缺陷包括随机插入导致的基因表达调控干扰、人源化区域不足以及建系复杂性等问题。这些问题可能影响疾病机理的深入研究和药物效果的准确评估。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型实现了全基因组水平的原位基因替换。这意味着小鼠体内的人源化基因不仅包含了外显子，还包括内含子和非编码区，能够更真实地模拟人类基因的功能和调控机制。这种模型可以减少传统转基因模型中由于随机插入导致的人工基因调控干扰，保留天然的基因表达模式。同时，它还可以快速引入致病突变，用于评估突变对疾病的影响，而不是人源化本身的影响。这使得HUGO-GT®模型在药物临床前研究和疾病机制研究中更加精准和高效。

中国实验动物信息网：HUGO-GT®小鼠模型在疾病研究中的应用范围很广吧？能否给我们举几个例子？

欧阳应斌博士：是的，HUGO-GT®小鼠模型的应用范围非常广泛。比如，我们有用于研究脊髓性肌萎缩症(SMA)的B6-hSMN2小鼠模型;用于阿尔茨海默氏病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)研究的B6-htau系列小鼠;还有用于研究视网膜疾病如视网膜色素变性(RP)和Stargardt病的B6-hRHO和B6-hABCA4小鼠模型。这些模型都能够在小鼠体内准确地模拟人类疾病的病理特征，为相关疾病的机制研究和药物开发提供了重要的工具。

中国实验动物信息网：SMN2全人源化小鼠模型在药物测试中表现如何？

欧阳应斌博士：以SMN2全人源化小鼠B6-hSMN2(SMA)为例，我们用它来测试了靶向SMN2的反义寡核苷酸(ASO)。结果显示，经过ASO处理的小鼠，脑部SMN蛋白表达量显著增加，脊髓前角运动神经元数量也有所提升。更重要的是，ASO处理组小鼠的存活率明显提高，组织病变也得到了延缓。这表明HUGO-GT®小鼠模型在药物测试中能够很好地反映药物的疗效，为临床前研究提供了可靠的数据支持。

中国实验动物信息网：HUGO-Ab®全人源抗体小鼠和HUGO-GT®全基因组人源化小鼠都拥有自主知识产权，能展开讲讲吗？

欧阳应斌博士：我们的HUGO系列小鼠是基于自主研发的TurboKnockout®ES打靶技术开发的，拥有全部独立自主知识产权。这项技术没有脱靶效应，基因修饰准确、效果稳定，能够为客户提供清晰的知识产权保障。这对于新药研发项目来说是非常重要的，能够避免潜在的知识产权纠纷，确保研发工作的顺利进行。

中国实验动物信息网：TurboKnockout®技术实现Mb级基因原位替换的关键突破是什么？相较于其他基因编辑技术，其在精准性和稳定性上有何独特优势？

欧阳应斌博士：TurboKnockout®技术实现Mb级基因原位替换的关键突破在于其独特的建系和基因改造技术。这项技术建立了具有高效遗传优势的TurboKnockout®胚胎干细胞(ES细胞)系，通过特定胚胎发育阶段的显微注射，使TurboKnockout®ES细胞100%代替内源ES细胞，从而实现跨越“嵌合体”阶段，显著缩短了ES打靶构建周期，最快可至4个月。此外，TurboKnockout®技术采用独特的Self-deleting  Neo Cassette，确保所获得的小鼠与任何品系小鼠交配时，都可以100%自删除Neo，从而快速获得去除Neo的杂合子小鼠。

中国实验动物信息网：赛业生物未来在HUGO系列小鼠方面有什么规划吗？

欧阳应斌博士：未来，赛业生物将继续深化HUGO系列小鼠的研发和应用。一方面，我们会进一步拓展HUGO-Ab®和HUGO-GT®小鼠模型的产品线，构建更多模型，覆盖更多疾病领域;另一方面，我们将加强与全球研究人员的合作，提供更优质的定制化服务和CRO服务，助力更多创新药物的研发和疾病机制的研究。我们相信，HUGO系列小鼠将在未来的生物医学研究中发挥越来越重要的作用。

中国实验动物信息网：赛业生物为何选择布局“全基因组人源化”这一技术路线？这反映了公司对未来基因治疗和药物研发需求的哪些战略预判？

欧阳应斌博士：赛业生物选择专注于“全基因组人源化”技术路线，主要是基于对当前及未来基因治疗和药物研发需求的深入分析和战略预判。

首先，我们认识到，为了更准确地模拟人类生理和病理特征，人源化小鼠模型的需求日益增长。这些模型在疾病研究中展现出了更强的相关性，成为了研究工具的首选。这反映了我们对未来基因治疗和药物研发中对模拟人类疾病模型的迫切需求的预判。

其次，随着科学研究的深入，对疾病模型的要求越来越高。我们需要更全面、更精确的人源化模型来深入研究致病机理。全基因组人源化小鼠能够提供这样的模型，满足未来研究的需求。

第三，我们希望通过提供更高效的大片段载体融合技术，提高药物临床前研究的准确性。HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型能够作为万能模板进行针对性的突变定制服务，这将更贴近真实世界生物机制，从而提高药物筛选和临床前研究的准确性。

第四，我们意识到全人源化抗体药物的发展是未来的趋势。通过布局全基因组人源化技术，我们能够为研究人员提供更丰富的干预靶点，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发。这反映了我们对未来药物研发中可能遇到的挑战和需求的预判，以及我们对提供创新解决方案的承诺。

总的来说，赛业生物的战略选择是基于对当前和未来基因治疗和药物研发需求的深刻理解和预判，我们致力于提供更准确、更高效的研究工具和平台，以推动科学进步和新药研发。

中国实验动物信息网：最近IPSOS发布了《2024年中国实验小鼠行业蓝皮书》，书中提到赛业生物是市场导向的AI驱动企业，随着AI技术在生物医学领域的应用日益广泛，赛业生物的HUGO系列小鼠模型是否也融入了AI技术？能否请您介绍一下AI技术如何为HUGO-GT®和HUGO-Ab®小鼠模型赋能？

欧阳应斌博士：赛业生物一直致力于将前沿技术融入到我们的研发工作中，AI技术也不例外。我们通过AI技术为HUGO-GT®和HUGO-Ab®小鼠模型的开发和应用提供了更强大的支持。

我们利用AI驱动的罕见病数据中心RDDC(Rare Disease Data Center)平台，对大量的基因组数据进行分析和挖掘。通过机器学习算法，RDDC平台能够快速识别潜在的致病基因和调控元件，帮助我们更精准地进行基因原位替换和突变定制。这不仅提高了模型构建的效率，还增强了模型对人类疾病模拟的准确性。利用大量生物信息学数据，我们进行深入的致病机理的研究，针对一系列基因开发了HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发。

在抗体发现和抗体工程研究方面，我们打造了AbSeek™抗体智能计算平台，融合了尖端的人工智能与生物信息技术，配备了自研及开源的计算模块与可视化模块，具有优秀的速度和精度。AbSeek™抗体智能计算平台全面覆盖了抗体开发的各个阶段，从筛选到优化及验证环节，提供抗体序列分析、结构与功能预测、先导化合物优化、抗体分子生成等多种工具，实现了抗体设计流程的简化和自动化，全力促进抗体工程领域的高效创新发展。AI抗体平台结合我们的HUGO-Ab®全人源抗体小鼠，能够加速抗体发现过程，缩短研发周期，提高研发成功率，可为抗体研究提供全周期服务。

来源：新浪财经