摘要：近日，四川大学华西医院彭星辰教授、中国工程物理研究院何小中副研究员团队在医学顶尖期刊“Signal Transduction and Targeted Therapy”（IF=40.8）发表了题为“Ultra-high dose rate radiothera
本篇全文:2327字，阅读时长:2-3分钟 ｜作者:MaxTom
近日，四川大学华西医院彭星辰教授、中国工程物理研究院何小中副研究员团队在医学顶尖期刊“Signal Transduction and Targeted Therapy”（IF=40.8）发表了题为“Ultra-high dose rate radiotherapy overcomes radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma”的文章，探讨了基于高能X射线的超高剂量放疗（UHDR-RT）在克服放疗耐受方面的疗效和分子机制。
研究团队利用自主研发的高功率电子回旋加速器，在细胞模型、小鼠模型及患者源性异种移植（PDX）模型中证实，UHDR-RT不仅能直接加剧肿瘤细胞DNA损伤，还能通过重塑肿瘤免疫微环境（TiME）激活抗肿瘤免疫应答，为解决临床放疗耐受难题提供了全新的策略。
头颈部鳞状细胞癌的治疗难点
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大最常见的癌症，每年新增病例约90万例，死亡人数超过45万人，尽管多模式治疗取得了进展，但死亡率仍然居高不下。放疗是一种非侵入性的功能保留性疗法，是早期和局部晚期HNSCC治疗的基石。然而，由于HNSCC的侵袭性，超过一半（50-60%）接受放疗的患者出现局部控制失败，并进展为复发或转移性疾病。
复发或转移HNSCC的补救疗法受到关键结构（例如颈动脉、脑干和脊髓）累积毒性的限制，经常导致严重并发症，如放射性骨坏死、吞咽困难和神经功能缺陷，最终降低这类患者的生活质量和生存结局。目前，药理学治疗策略有放射增敏剂的使用，如顺铂、西妥昔单抗、免疫检查点抑制剂、二氧化铪（HfO2）和凋亡相关蛋白抑制剂。
然而，目前在临床上很少有成熟有效的可以逆转放疗耐受的策略，这阻碍了局部控制和患者预后，临床需求尚未得到满足。
放疗技术的创新性突破
从放疗技术发展的角度来看，在过去的几十年里，临床放疗的创新主要集中在物理层面的优化，例如剂量分布的精度和辐射源能量的调节方面。目前，这些技术进步对放射耐受肿瘤的疗效有限。可以说，传统放疗技术已经达到了物理优化的理论极限。面对疗效瓶颈，进一步提升硬件并不能带来太大的改善。所以，仅仅优化物理参数并不是克服放射耐受的有效途径，于是，科学家们将目光投向了生物学反应的角度。
UHDR-RT可以在几个脉冲（毫秒级）内以超高剂量率（≥40 Gy/s）发射辐射剂量，已有研究证明了它可以差异化地改变正常组织和肿瘤对辐射的反应。UHDR-RT不仅可以更快地完成放射，而且可以在与传统放疗相同的组织保护条件下（0.5-20 Gy/min）对肿瘤组织施加更高的放射剂量。
这种创新性的技术变革有望克服放疗耐受，同时大大减少传统放疗所需的放射周期数以及临床环境中的相关人力和物力成本。此外，它减少了对患者正常器官的损伤，减轻了患者的痛苦，提高了生活质量，并解决了与放疗期间器官运动相关的问题，实现了更加精准的放疗。因此，UHDR-RT技术极具应用前景。
UHDR-RT的优越性和背后的机制
研究团队建立了放疗耐受HNSCC细胞系和动物模型，通过高功率Rhodotron加速器进行UHDR-RT，或进行常规放疗（Conv-RT）。并使用细胞检测评估了恶性表型、存活率和DNA损伤程度。体内评估则侧重于肿瘤增殖和肿瘤免疫微环境。潜在机制则通过转录组测序和Olink蛋白质组学进行了探索。
体外实验结果表明，UHDR-RT抑制了放射耐受细胞的增殖和侵袭，同时促进了细胞凋亡并加剧了DNA损伤，其在放射敏感细胞中的疗效与Conv-RT相当。患者来源异种移植物裸鼠模型的体内研究表明，UHDR-RT部分逆转了放疗耐受。C57BL/6J小鼠模型的转录组学和蛋白质组学分析揭示了肿瘤免疫微环境调节在逆转放射耐受中的主要作用。
图1. 细胞实验表明UHDR-RT逆转了放疗耐受
免疫荧光和流式细胞术证实，在UHDR-RT后，CD8+T细胞增加，M1/M2巨噬细胞比率增加。从机制上讲，UHDR-RT激活了CD8+T细胞，通过旁分泌IFN-γ信号刺激M1巨噬细胞，从而增强了肿瘤免疫微环境的激活。此外，活化的M1巨噬细胞分泌CXCL9，这反过来又激活了CD8+T细胞，形成了一个放大肿瘤免疫微环境活化的前馈回路。
图2. UHDR-RT克服放疗耐受的机制原理图
UHDR-RT的临床转化前景
这项研究首次在HNSCC中验证了UHDR-RT的远端效应（abscopal effect），即局部放疗不仅可以控制原发肿瘤，还能抑制对侧未放疗肿瘤的生长。实验显示，UHDR-RT组对侧肿瘤体积较Conv-RT组缩小近50%，脾脏免疫细胞活性显著增强。这一发现为临床治疗转移性HNSCC提供了理论依据，提示UHDR-RT可能通过系统性激活抗肿瘤免疫，突破传统放疗的局部治疗局限。
与现有免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）的联合应用潜力是这项研究的另一亮点。实验证实，UHDR-RT联合PD-1阻断治疗可使肿瘤体积缩小60%，显著优于单药治疗效果。机制上，UHDR-RT通过增强抗原呈递和T细胞活化，逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，为免疫治疗耐受患者提供了新的联合策略。这种“放疗致敏+免疫激活”的协同效应，有望改写HNSCC的临床治疗范式。
UHDR-RT的临床转化价值体现在多个方面：首先，UHDR-RT有望将传统放疗所需的几十次分割缩短至数次，显著降低治疗成本和患者负担；其次，其对正常组织的保护效应（FLASH效应）可避免唾液腺损伤、吞咽困难等严重并发症，提升患者生活质量；再者，结合影像引导技术，该技术可实现毫米级精度放疗，为邻近重要器官的头颈部肿瘤提供更安全的治疗选择。
结语：
这项研究阐明了UHDR-RT在直接诱导DNA损伤和调节肿瘤免疫微环境方面的双重作用，突出了其在治疗放射耐受HNSCC中的潜力。该成果不仅为HNSCC治疗提供了新武器，更标志着放疗技术从“物理剂量优化”向“生物效应调控”的范式转变，为攻克实体瘤放射耐受难题开辟了新路径。
未来研究需进一步验证UHDR-RT在原发放射耐受模型中的疗效，并探索其与化疗、靶向治疗的协同作用。此外，优化加速器设计以提高临床普及率，也是推进该技术应用的关键步骤。
参考资料：
1.Li, Hong-Shuai et al. “Ultra-high dose rate radiotherapy overcomes radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma.” Signal transduction and targeted therapy vol. 10,1 82. 3 Mar. 2025, doi:10.1038/s41392-025-02184-0
撰稿丨MaxTom
编辑丨潇然、红姐
运营｜瑜瑜
图源｜文心一言、健康凯歌研究院
来源：健康凯歌
