Nature | 结直肠癌转移中的细胞命运转变

摘要：肿瘤转移是癌症治疗中的一大难题，它导致患者预后不良，且对治疗的反应性差。尽管转移性肿瘤和原发肿瘤之间存在大量的保守突变，但非遗传性的表型可塑性在肿瘤进展和治疗耐药中发挥着重要作用。然而，目前对转移性细胞状态及其转变机制的了解仍然有限，这限制了针对转移性肿瘤的治

撰文 | 格格

肿瘤转移是癌症治疗中的一大难题，它导致患者预后不良，且对治疗的反应性差。尽管转移性肿瘤和原发肿瘤之间存在大量的保守突变，但非遗传性的表型可塑性在肿瘤进展和治疗耐药中发挥着重要作用。然而，目前对转移性细胞状态及其转变机制的了解仍然有限，这限制了针对转移性肿瘤的治疗策略的开发。结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其转移灶通常发生在肝脏等器官。虽然结直肠癌主要起源于LGR5+肠道干细胞【1】，但转移灶起始细胞则进入LGR5low、L1CAM+的肿瘤再生状态【2】。尽管L1CAM+祖细胞来源的转移灶在临床上的重要性不言而喻，但其表型状态、转变轨迹和依赖性仍然缺乏深入研究。

近日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的K. Ganesh研究团队和R. Sharma, D. Pe’er研究团队合作在Nature杂志上发表题为Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis的研究论文，该研究利用同一患者的正常结肠、原发肿瘤和转移灶的组织样本，揭示了结直肠癌转移过程中的细胞状态转变。

通过对同一患者的正常结肠、原发肿瘤和转移瘤进行单细胞RNA测序和空间免疫荧光分析，研究者发现正常结肠细胞表达严格的细胞类型特异性基因模式，而未经治疗的肿瘤细胞则表现出混合谱系特征，同时表达吸收性、分泌性肠道细胞类型程序以及肠道干细胞特异性基因，表明肿瘤细胞失去了正常的肠道细胞谱系特性，并获得了肿瘤特异性程序。随着肿瘤的进展，细胞状态发生重编程，进入一个高度可塑的祖细胞样状态，该状态与上皮损伤相关，并具有向多种谱系分化的潜力，包括鳞状细胞和神经内分泌样状态。最终，在转移灶中，这些非肠道谱系基因程序的表达显著增加，导致细胞状态的进一步分化，形成更具侵袭性和耐药性的肿瘤细胞。

为了探究转移性细胞与原发肿瘤细胞在可塑性方面的差异，研究者构建了患者来源的类器官模型，并利用肠道干细胞培养基和缺乏肠道生长因子的培养基进行培养。研究发现，在缺乏肠道生长因子的环境中，转移性细胞可以上调多种非经典谱系的基因表达，包括鳞状细胞和神经内分泌样状态，而原发肿瘤细胞则保留肠道上皮基因表达。这表明转移性细胞具有更大的细胞内在多谱系分化潜力，可以适应不同的微环境，并具有更大的适应性。例如，在肝脏微环境中，转移性细胞可以更容易地适应并形成转移灶，而原发肿瘤细胞则无法在肝脏中生长。

为了探究非经典重编程的调控机制，研究者发现转录因子PROX1在祖细胞状态中抑制非肠道谱系基因的表达。PROX1的下调会促进非经典重编程，导致非肠道谱系基因的表达上调。此外，研究者还发现，PROX1对非肠道谱系的抑制作用依赖于肿瘤细胞状态的背景。在更具经典特征的肿瘤细胞中，PROX1的下调会导致多种非经典谱系基因的表达上调，而在更具非经典特征的肿瘤细胞中，PROX1的下调对非肠道谱系基因的表达影响较小。这表明PROX1在不同细胞状态下对非肠道谱系的抑制作用存在差异，其功能受到细胞状态的调控。

最后，研究者发现，非经典状态基因表达与结直肠癌患者的预后不良相关。在两个独立的结直肠癌患者队列中，非经典状态基因表达与肿瘤复发和生存期短相关。这表明，非经典状态基因表达可以作为预测结直肠癌患者预后的潜在生物标志物，并指导临床治疗决策。例如，可以通过检测肿瘤组织中非经典状态基因表达的水平，来评估患者的预后风险，并制定个体化的治疗方案。