摘要：在慢性病毒感染和癌症等疾病中，抗原的持续存在会驱动T细胞进入一种功能性耗竭状态。这些耗竭的T细胞不仅失去了强有力的免疫应答能力，还表现出代谢紊乱和免疫检查点分子的高表达。然而，干性CD8+ T细胞这一亚群能够自我更新并维持耗竭T细胞库的补充，对于长期免疫控制至

点评丨余迪（University of Queensland）

在慢性病毒感染和癌症等疾病中，抗原的持续存在会驱动T细胞进入一种功能性耗竭状态。这些耗竭的T细胞不仅失去了强有力的免疫应答能力，还表现出代谢紊乱和免疫检查点分子的高表达。然而，干性CD8+ T细胞这一亚群能够自我更新并维持耗竭T细胞库的补充，对于长期免疫控制至关重要。理解干性T细胞的分子调控机制，不仅对揭示免疫耗竭的本质具有重要意义，也为开发更高效的免疫治疗策略提供了可能。

近日，得克萨斯大学西南医学中心姚辰研究组联合伍拓琦研究组在Science Immunology杂志在线发表了题为The redox sensor KEAP1 facilitates adaptation of T cells to chronic antigen stimulation by preventing hyperactivation的研究论文。该研究发现，氧化还原信号感应通路的核心调节因子KEAP1通过抑制NRF2活性，促进了CD8+ T细胞在慢性抗原刺激下的扩展和持久性。

研究团队通过LCMV感染模型发现，KEAP1缺失的T细胞表现出显著的增殖受限以及更高的凋亡率。KEAP1缺失显著减少了干性T细胞亚群，同时伴随着免疫检查点分子PD1、TIM3和LAG3的异常上调。这一发现表明，KEAP1对维持干性T细胞的功能和表型具有关键作用。进一步的分子机制研究揭示，NRF2是KEAP1调控的核心靶点。当KEAP1缺失或功能受损时，NRF2被异常激活，从而诱导了多条抗氧化和代谢通路的过度表达。这种过度的信号传递改变了T细胞的表观遗传特性，导致重要的干性基因如Tcf7和Slamf6的表达受抑。通过对NRF2进行基因敲除，研究者发现，这种干预能够部分恢复KEAP1缺失T细胞的增殖能力，同时改善干性T细胞亚群的比例和功能。通过单细胞表观遗传组分析，研究者发现NRF2和转录抑制分子BACH2存在竞争关系。研究团队在2021年发表的工作证明了BACH2的促进T细胞干性以及抑制耗竭的重要功能 （Nat Immunol . 2021 Mar;22(3):370-380.） 。作者们现在进一步证明NRF2通过拮抗BACH2抑制T细胞。而这一表型可以通过BACH2过表达来缓解。这一结果明确了KEAP1通过抑制NRF2活性维持T细胞适应性和免疫持久性的机制。

除了病毒感染模型，研究还探索了KEAP1-NRF2通路在嵌合抗原受体 （CAR） T细胞中的作用。一类嵌合抗原受体会诱导基底信号 （Tonic signaling） 并在没有肿瘤抗原刺激的情况下依然进入耗竭状态。在GD2 CAR基底信号诱导T细胞耗竭的模型中，KEAP1缺失的GD2 CAR T细胞同样表现出增殖受限、凋亡增加、免疫检验点上调以及干性缺失。作者们首先证明KEAP1缺失造成TCR下游同路过度激活。文章进一步证明通过药物Ibrutinib （依鲁替尼） 抑制TCR下游信号明显改善了KEAP1缺失GD2 CAR T细胞的增殖和干性并降低了耗竭。作者们随后发现KEAP1缺失也造成了CAR T细胞代谢失调。通过调控代谢平衡，尤其是通过增强线粒体氧化代谢，研究团队成功改善了KEAP1缺失CAR T细胞的扩展和存活能力。这些研究表明，KEAP1-NRF2轴不仅影响天然T细胞免疫，还直接决定了CAR T细胞在肿瘤治疗中的疗效。

KEAP1通过调控多层次的信号通路，包括代谢、表观遗传和转录程序，成功维持了T细胞在慢性抗原刺激下的适应能力。值得注意的是，NRF2的过度活化还会诱导一系列耗竭相关基因的表达，加速T细胞耗竭过程。因此，这一研究不仅揭示了KEAP1在慢性病毒感染和肿瘤免疫中的重要作用，也为开发基于KEAP1-NRF2轴的免疫治疗策略提供了科学依据。未来，调控这一轴线的靶向治疗可能成为改善慢性疾病免疫治疗效果的重要方向。

得克萨斯大学西南医学中心免疫系和癌症中心的姚辰和伍拓琦为本论文共同通讯作者。免疫学项目朱梓昂为本论文第一作者。研究团队致力于研究T细胞耗竭以及干性的分子机理和寻找提高基于T细胞的免疫疗法新靶点。研究团队欢迎对免疫学，肿瘤生物学以及衰老相关研究感兴趣的博士生及博士后加盟。

专家点评

余迪（University of Queensland）

氧化还原反应 （Redox，即还原-氧化反应） 是细胞内至关重要的化学过程，涉及分子之间的电子转移。这些反应驱动了能量生成、细胞信号传递和解毒等核心功能。通过严格的调控，氧化还原平衡确保反应副产物——活性氧 （ROS） 维持在安全范围内，保护细胞免受损伤。KEAP1-NRF2通路是调节氧化还原平衡的重要机制。在正常条件下，KEAP1蛋白抑制NRF2的活性，而在氧化应激环境中，NRF2被释放并激活一系列基因，这些基因促进抗氧化剂和解毒酶的生成，从而恢复平衡。一旦氧化还原平衡被破坏，氧化应激可导致DNA、蛋白质和脂质的损伤，引发癌症、神经退行性疾病、心血管疾病及衰老等病理状态。研究Keap1-NRF2通路对氧化还原的调控，不仅有助于理解细胞如何维持健康，也为开发疾病治疗新策略提供了重要启示。

德州大学西南医学中心的姚晨研究团队和吴拓琦研究团队长期致力于T细胞功能分化的研究。在本项研究中，双方团队合作探讨了KEAP1-NRF2通路在长期抗原刺激下调控T细胞功能中的关键作用。长期抗原暴露在慢性感染、癌症以及嵌合抗原受体 （CAR） T细胞疗法中普遍存在，导致T细胞功能异常，表现为耗竭状态。研究显示，KEAP1作为氧化还原传感器，对于维持CD8+ T细胞的扩增和持久性至关重要，尤其是支持长期免疫力的干样 （stem-like） T细胞亚群。干样T细胞具备自我更新能力，能够补充耗竭的T细胞群体，在长期免疫应答中发挥重要作用。

KEAP1通过抑制NRF的活性来维持T细胞功能。这种抑制机制平衡了TCR信号，避免过度激活。此外，KEAP1还支持线粒体功能，并促进有效T细胞反应所需的转录和代谢程序。当KEAP1缺失或NRF2过度激活时，这些调控机制被破坏，导致TCR信号过强、免疫检查点分子表达增加、细胞凋亡加剧及T细胞功能受损，从而削弱对病毒感染的控制能力并降低免疫疗效。在针对神经系统肿瘤的GD2-CAR-T细胞治疗模型中，KEAP1同样至关重要。KEAP1缺失的CAR-T细胞表现为疗效降低，包括代谢异常、免疫检查点分子表达增加以及细胞增殖受损。

考虑到KEAP1-NRF2通路在维持干样细胞自我更新与终末分化之间平衡，并防止有害的过度激活和耗竭的重要性，该研究为优化T细胞免疫治疗 （包括CAR-T及PD-1和CTLA-4免疫检查点疗法） 提供了潜在的靶向途径。未来的研究需进一步探索如何调控KEAP1-NRF2轴，特别是增强KEAP1功能对T细胞的具体影响，以及在不同T细胞分化阶段和干预剂量敏感性上的特异性表现。期待姚晨和吴拓琦团队在这一重要领域带来更多突破性贡献。

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来源：科学闻