摘要：对映体富集的含磷(V)化合物是一类以五价磷原子为手性中心的手性分子。这类化合物由于其独特的结构特性和在一系列天然产物、药物、农用化学品和生物活性分子中的存在而引起广泛关注(图1 A)。例如，治疗慢性丙型肝炎的有效药物索非布韦就含有这种结构单元。P(V)化合物的

对映体富集的含磷(V)化合物是一类以五价磷原子为手性中心的手性分子。这类化合物由于其独特的结构特性和在一系列天然产物、药物、农用化学品和生物活性分子中的存在而引起广泛关注(图1 A)。例如，治疗慢性丙型肝炎的有效药物索非布韦就含有这种结构单元。P(V)化合物的立体化学在手性药物的发展中至关重要，其单一对映体与外消旋体相比通常具有较强的亲和力和更少的副作用。含有P(V)立体结构的化合物也是开发手性催化剂和配体的重要前体。因此，发展高效和高选择性的方法来合成新型的含P(V)-手性化合物在药物开发和合成化学中具有重要意义。迄今为止，构建P(V)-手性化合物有效的方法主要依赖于化学计量的手性助剂的加入和基于手性助剂的非对映选择性合成。近年来，通过催化剂控制的立体选择性合成也得到了广泛关注，例如使用过渡金属或小分子催化剂实现手性P(V)化合物的不对称合成。同时，基于与二级膦氧化物(SPO)的P-C偶联实现全取代的膦氧化物(TPO)的合成也得到了发展。

尽管取得了令人印象深刻的进展，但是通过催化生成P(V)-杂原子键实现磷原子的直接立体控制依然是一个相当大的挑战(图1 B)。2012年，张万斌课题组首次报道了使用手性双环咪唑催化剂对外消旋硫代磷酰氯进行亲核活化，获得了一系列手性膦酰胺类化合物。最近，DiRocco、Miller、Jacobsen、Dixon等团队使用有机小分子催化剂实现了P(V)手性化合物的高效构建，并将此类化合物作为衍生化的有用结构单元。Tan Choon-Hong团队报道了一种对映选择性缩合方法，通过催化生成对映体富集的混合酸酐中间体，获得了一系列S-手性亚磺酸酯类化合物(图1 C)。

池永贵教授团队专注于在有机合成和绿色药物农药研发生产领域展开创新性工作。近日，池永贵教授团队伍星星等人通过开发硫脲双功能有机催化次磷酸与醇不对称缩合反应，形成关键磷杂原子混酐中间体，成功实现了一种P(V)中心手性化合物的催化调控新方法 (图1 D)。该方法涉及到初始形成的混酐A作为关键的中间体。动态动力学不对称转化(DYKAT)过程对随后与醇亲核试剂的P-O键形成反应具有高度的立体控制性。值得注意的是，获得的H-膦酸酯4通过Atherton-Todd (A-T) 反应原位生成其氯代衍生物，可与一系列天然产物，医药中间体和生物活性分子进行立体特异性衍生化。此外，所获得的手性产物对水稻植物病原体具有显著抗菌活性，这对开发新型农药具有重要价值。

图1. 磷手性构建催化合成策略

首先，作者以苯基次磷酸1a和苯甲醇2a为模型底物进行条件优化(图2)。作者首先考察了手性NHC催化剂C1和金鸡纳碱类催化剂(C2-C5)对控制产物6a的P-立体中心的能力。结果显示，催化剂C4在产率和立体选择性方面表现出较好的效果(37%，41:59 er，entry 4)。当作者使用双官能团催化剂C7时，产物6a的收率达到65%并获得78:22 的立体选择性。考虑到形成混酐结构的差异性，作者还考察了多种酰氯或酸酐3b-3c，但未能找到更有效的活化剂。另外，作者在催化剂C7存在的催化条件下考察了醇2b-2d的适用性。令人惊喜的是，使用9-芴醇(2d)作为亲核试剂，可使获得的手性产物6a具有优异的收率(87%)和高的立体选择性(98:2 er)。

图2. 磷手性构筑催化条件筛选

在确定了最佳反应条件后，作者研究了C7催化合成手性膦酰胺的底物普适性(图3)。首先，该方法能够在1a和2d之间进行克级反应，以81%的产率(3.33 g)，在不影响立体选择性的状态下获得所需的产物6d。作者使用苄胺作为亲核试剂来进行Atherton-Todd (A-T) 转化。在最佳条件下，苯环的对位引入不同取代基均可兼容，以81-86%的产率和优异的立体选择性得到手性膦酰胺产物6e-6m。另外，在苯环的间位和邻位引入不同取代基也均兼容，以82-85%的产率和优异的立体选择性得到手性膦酰胺类化合物6n-6q。同时，烷基(如甲基)取代磷酸也能以优异的收率和立体选择性获得相应的手性膦酰胺类产物6r。

随后，作者开始进行第二步的合成转化：通过与各种N-亲核试剂进行Atherton-Todd 反应来实现膦酰胺类化合物的构建。在最优条件下，作者探索了一系列具有线性或环状结构的伯胺和仲胺，都能以优异的收率和立体选择性获得相应的手性膦酰胺类产物(7a-7i)。值得注意的是，H-膦酸酯4d与氨基酸酯类化合物进行Atherton-Todd 反应可以以优异的收率和立体选择性得到膦酰化氨基酸衍生物7j-7n。同时，该方法还可以进行多肽的修饰(7o)。此外，作者还以较好的收率和优异的立体选择性成功实现了含有天然产物和医药中间体片段的手性膦酰胺类化合物的合成(7P-7s)。

图3. 手性膦酰胺不对称合成研究

考虑到反应的适用性，作者构建了一系列手性膦酸酯类化合物(图4)。常见的醇如甲醇、乙醇、苄醇、环丙醇和硫醇很容易与H-膦酸酯4d偶联，都能以较好的立体选择性获得相应的手性膦酸酯类产物(9a-9e)。此方法还能与苯酚和天然产物酚进行偶联，以中等收率和优异的立体选择性获得相应的手性膦酸酯产物(9n-9p)。此外，光学富集的分子同样适用于此类转化，均能够以高非对映异构体比例获得相应的膦酸酯产物(9q-9t)。

图4. 手性膦酸酯不对称合成研究

利用该方法所制备的膦酸酯中间体4和手性膦酸酯产物9为进一步转化提供了条件(图5)。例如，手性膦酸酯9a与(4-甲氧基苯基)溴化镁进行亲核取代反应，以中等收率和优异的对映选择性得到手性膦酸酯产物10。此外，膦酸酯中间体4d与各种格氏试剂的亲核加成得到高产率和高立体选择性的手性膦酸酯产物(11a-11e)。产物11d在碱性条件下与MeI进行甲基化反应，得到高对映选择性的 (S)-PAMPO配体12a。同时，产物11d在-50 ℃下与苯酚进行Atherton-Todd反应，能够以79%的产率和96:4的对映选择性得到产物12b。另外，在酸催化条件下，产物11d与乙烯基吡啶进行加成，以优异的收率和对映选择性得到产物12c。值得注意的是，产物12a能够通过还原生成硼烷配合物13a。

图5. 磷手性化合物多样性合成

通过控制实验研究其催化过程。如图6A所示，在催化条件下，利用混酐A1可生成立体选择性和产率优异的6d，与图2(87%，98:2 er)最佳催化条件下的结果相当。该结果表明催化反应很可能涉及外消旋混酐中间体A1。

另外，在最佳条件下，用单甲基保护的催化剂C9进行反应，可以得到期望的产物6d，但产率和对映选择性明显降低。该结果有力地支持了氢键在催化过程中的关键作用。同时，作者还对酸酐中间体进行了对映异构化研究，其中A1的 (R)/(S)-对映体在没有催化剂C7的情况下不能相互转化，该结果表明硫脲双功能团催化剂可能参与了酸酐的对映异构化。

根据以上研究，作者提出了可能的反应机理。机理中，反应首先涉及芳基次磷酸1和苯甲酰氯3a反应形成混酐中间体 (±)-A。随后，催化剂C7的硫脲部分与混酐A之间的氢键作用能够激活混酐A的P=O双键来促进P(V)到P(III)的互变异构过程。在苯甲酸阴离子的辅助下，P(III)中间体容易发生翻转，最终导致在催化反应中P(III)-P(V)的对映异构化，从而调控与醇亲核试剂的不对称P-O键形成反应。

图6. 机理探究

初步的DFT计算研究（主要由胡钧员完成）表明反应过程涉及两个关键的过渡态：首先，芴醇与过渡态进行亲核加成 (通过TS1-R和TS1-S)，然后通过对苯甲酸酯键的裂解 (通过TS2-R和TS2-S) 生成产物。反应过程中涉及TS1-S的途径具有较低的反应能垒，比TS1-R低2.2 kcal/mol，表明产物 (S)-4d比 (R)-4d更有利于生成，预测的e.r.为97.5:2.5，与观测到的e.r.为98:2较吻合。

手性P(V)化合物具有丰富的生物活性，作者对获得的手性P(V)衍生物的抗菌活性进行了初步研究，以寻找有效的抗菌农药用于植物保护。采用体外生物测定法评价其对两种植物病原菌Xoo (Xanthomonas oryzae pv) 和Xoc (.) 的抑制活性。值得注意的是，化合物 (S)-6d、(S)-6f和 (S)-7q在浓度为50 μg/mL时对Xoo的抑制率分别为95.82%、95.59%和93.19%，超过了阳性对照药噻菌酮(TC)和叶枯唑(BT)。相比之下，化合物6d和6f的外消旋物的抑制活性明显降低。同时，(R)-9a对Xoc的抑制率为97.83%，明显优于外消旋化合物(±)-9a (62.07%)。相关发现对于新型杀菌活性先导结构发掘及后续绿色农药创制具有重要意义。

表1. 部分化合物活性测试(50 μg/mL)

总之，贵州大学伍星星/池永贵团队成功开发了一种不对称缩合策略用于高效构筑手性磷(V)衍生物的方法。该方法以高产率和优异的立体选择性获得了一系列的磷(V)手性化合物。此外，该方法还可以与各种天然产物和商业药物进行偶联反应，进而实现对重要生物分子的前药多样性修饰。此工作部分结果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上。贵州大学绿色农药全国重点实验室、绿色农药与农业生物工程教育部重点实验室三年级博士生车凤锐为论文第一作者，胡钧员及廖明洪为论文共同第一作者。

Synthesis of P(V)-Stereogenic Phosphorus Compounds via Organocatalytic Asymmetric Condensation

Fengrui Che, Junyuan Hu, Minghong Liao, Zhongfu Luo, Hongyan Long, Benpeng Li, Yonggui Robin Chi, Xingxing Wu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c11956

通讯作者简介

伍星星，教授，博士生导师，入选国家高层次青年人才项目(2021)，贵州大学学术学科带头人，卓越人才专家，《农药学学报》期刊首届青年编委。2013年硕士毕业于华东师范大学，师从张俊良教授; 2017年博士毕业于新加坡南洋理工大学，指导老师池永贵教授; 2018年至2022年2月在瑞士巴塞尔大学Christof Sparr课题组从事博士后研究（欧盟“玛丽.居里”学者）。小组聚焦于“有机催化功能分子合成与新型农药活性先导骨架发掘”开展研究，主要包括：有机催化惰性化学键转化应用(ACIE, 2023, e202303388; ACIE, 2023, e202310072)以及催化剂调控平面及杂原子多层次手性中心高效构建与生物活性研究(Chem 2024, 10, 1541; Nat. Commun.2024, 15, 958; ACIE, 2024, e202404979; JACS, 2024, 146, 25350; JACS, 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c11956; Sci. ChinaChem. 2024, 67, 2199; J. Agric. Food Chem. 2024, 72, 4622)。

来源：X一MOL资讯