摘要：急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，其特点是骨髓中异常髓系细胞的过度增殖，影响正常造血功能。尽管化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是当前AML的主要治疗手段，但仍有大量患者因复发或残留病灶导致治疗失败，迫切需要更精准的治疗策略。

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液恶性肿瘤，其特点是骨髓中异常髓系细胞的过度增殖，影响正常造血功能。尽管化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是当前AML的主要治疗手段，但仍有大量患者因复发或残留病灶导致治疗失败，迫切需要更精准的治疗策略。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤中取得了突破性进展，但在AML治疗中进展缓慢，主要原因是AML细胞缺乏理想的肿瘤特异性抗原。

目前，已有多种CAR-T靶点被用于AML治疗研究，包括CD33、CD123、FLT3、CD70等。然而这些靶点在正常造血干细胞和造血祖细胞中也有表达，所以CAR-T细胞可能破坏正常造血系统，导致严重的骨髓抑制和血液毒性。此外，AML具有高度的异质性，单一靶点的CAR-T疗法往往难以覆盖所有患者，易出现抗原逃逸。因此，研究人员一直在寻找更安全、更精准的AML免疫治疗靶点。

3月24日，大阪大学的研究人员在Nature Cancer（IF=23.5）杂志发表论文，他们发现了一种新型AML特异性靶点——HLA-DRB1。研究人员筛选并鉴定出了一种能够特异性结合AML细胞的单克隆抗体KG2032，并进一步开发了KG2032 CAR-T细胞和KG2032 CAR-NK细胞，用于精准杀伤AML细胞。

与传统CAR-T疗法相比，该研究的创新之处在于，KG2032靶向的是AML细胞中特定的HLA-DRB1亚型，而非泛髓系抗原，因此能够在不影响正常造血细胞的情况下精准消灭AML细胞。此外，小鼠移植实验验证了KG2032 CAR-T/NK细胞的疗效与安全性，为AML免疫治疗提供了新的思路。

具体来说，研究人员首先建立了约14000个杂交瘤，这些杂交瘤可与来自患者外周血或骨髓（BM）细胞的各种AML细胞系或原发性AML细胞结合。然后，他们筛选出了1078个不与其他正常外周血单个核细胞（PBMC）发生反应（CD19 B细胞除外）的、可产生单克隆抗体（mAb）的杂交瘤克隆。

随后，他们检测了这些候选mAb与AML患者骨髓细胞的结合情况，最终确定了32个能特异性结合AML细胞的mAb，其中一个名为KG2032的mAb可以与许多AML细胞结合，但不能与正常白细胞结合。

图1. KG2032是识别HLA-DR的AML特异性mAb

接下来，研究人员使用CRISPR gRNA文库筛选方法，确定了KG2032识别的抗原是HLA-DRB1分子的一部分，且KG2032与HLA-DRB1分子中86位氨基酸（而不是天冬氨酸）的子集（subset）发生反应。

图2. KG2032识别多态性HLA-DRB1分子的一个子集

然后，研究人员设计并制备了KG2032 CAR-T和CAR-NK细胞，并评估了它们在体外和体内的抗AML活性。

细胞毒性实验表明，KG2032 CAR-T/NK细胞显著杀伤AML细胞，而对正常细胞影响较小。IL-2和IFN-γ释放实验表明CAR-T/NK细胞活化程度较高。说明KG2032 CAR-T/NK细胞在体外显示强效AML杀伤。

小鼠模型显示，CAR-T/NK治疗组的AML细胞负荷显著下降。生存分析表明，CAR-T/NK细胞治疗组的生存时间显著延长。说明KG2032 CAR-T/NK细胞有效抑制AML进展。

图3. KG2032 CAR-T细胞显示出显著的抗AML作用

图4. KG2032 CAR-NK细胞发挥显著的抗AML作用

此外，对携带KG2032反应性HLA-DRB1等位的AML患者进行allo-HCT后，KG2032 CAR-T或NK细胞疗法有望清除残留或复发的AML，并治愈许多无法通过allo-HCT单独治愈的患者。

总结来说，这项研究提出了一种针对AML的新型CAR-T和CAR-NK细胞疗法，为AML患者带来了新的希望，有望解决目前AML治疗中存在的难题，例如肿瘤特异性抗原难以识别和靶向，以及CAR-T细胞疗法的安全性问题。

尽管如此，该研究仍存在一些局限性，一方面，不同AML患者可能表达不同的HLA-DRB1亚型，导致治疗效果存在个体差异；另一方面，部分AML细胞可能通过HLA-DRB1缺失或变异逃避免疫识别。

基于此，研究人员的未来将开发针对不同HLA-DRB1子集的mAb，以更广泛地应用于AML患者，并研究如何进一步提高CAR-T和CAR-NK细胞疗法的治疗效果和安全性。

参考资料：

[1]Shunya Ikeda et al. CAR T or NK cells targeting mismatched HLA-DR molecules in acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplant. Nature Cancer（2025）

[2]https://www.nature.com/articles/s43018-025-00913-6

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来源：老田的科学课堂