Immunity | 抑制SSAT1以恢复Treg细胞功能可缓解慢性炎症性疾病

摘要：在免疫系统中，调节性T细胞（Treg）扮演着至关重要的角色，它们负责抑制过度的免疫反应，防止自身免疫疾病的发生。然而，在慢性炎症性疾病中，如银屑病（牛皮癣）和炎症性肠病，Treg细胞的功能常常失效，导致免疫系统失控，炎症持续存在。尽管现有的治疗方法主要针

撰文 | Qi

在免疫系统中，调节性T细胞（Treg）扮演着至关重要的角色，它们负责抑制过度的免疫反应，防止自身免疫疾病的发生。然而，在慢性炎症性疾病中，如银屑病（牛皮癣）和炎症性肠病，Treg细胞的功能常常失效，导致免疫系统失控，炎症持续存在。尽管现有的治疗方法主要针对效应T细胞（Teff细胞），但恢复Treg细胞的功能不失为一种更有效的治疗策略。

近日，来自维也纳医科大学的Georg Stary团队在Immunity杂志上发表了文章The polyamine-regulating enzyme SSAT1 impairs tissue regulatory T cell function in chronic cutaneous inflammation，他们报道了精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶（SSAT1）在慢性皮肤炎症中如何导致Treg细胞功能失调。通过scRNA-seq，他们发现SSAT1的高表达与Treg细胞的“脆弱性”密切相关，使其失去抑制效应T细胞的能力，并转向促炎性表型。进一步的研究表明，角质形成细胞在炎症环境中通过4-1BBL信号通路诱导Treg细胞表达SSAT1。在小鼠银屑病模型中，抑制SSAT1能够恢复Treg细胞的数量和功能，这些发现为治疗慢性炎症性疾病提供了新的思路。

该团队通过scRNA-seq分析了来自银屑病、皮肤结节病和溃疡性结肠炎患者的皮肤和结肠组织中的Treg细胞。结果显示，在慢性炎症中，Treg细胞的数量减少，其转录组特征也发生了显著变化，表现出明显的促炎性特征，SSAT1基因显著上调。SSAT1是多胺代谢途径中的关键酶，其高表达导致细胞内多胺水平下降，进而影响Treg细胞的功能【1-3】。于是他们利用CRISPRa技术在体外过表达SSAT1，发现这些Treg细胞不仅失去了抑制效应T细胞的能力，还开始分泌促炎性细胞因子，如IL-17A和IL-2。

为进一步探究SSAT1高表达的机制，他们进行了细胞间通讯分析，发现角质形成细胞在炎症环境中通过4-1BBL信号通路与Treg细胞相互作用，诱导SSAT1表达。体外实验表明，与炎症刺激后的角质形成细胞共培养的Treg细胞，其SSAT1表达显著增加，并表现出促炎性表型。为确认SSAT1在Treg细胞功能失调中的作用，该团队在小鼠银屑病模型中使用了SSAT1抑制剂——二氨基苯甲酸（DA），DA治疗不仅恢复了Treg细胞的数量，减少了Treg细胞和效应T细胞中IL-17A的表达，还显著降低了皮肤中的炎症反应。

综上，这项工作揭示了SSAT1在慢性皮肤炎症中如何破坏Treg细胞的功能，并提出了通过抑制SSAT1来恢复Treg细胞功能的潜在治疗策略，为治疗慢性炎症性疾病提供了新的思路，未来可进一步探索SSAT1抑制剂在临床相关疾病中的应用。

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参考文献

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2. Carriche, G.M., Almeida, L., Stuve, P., Velasquez, L., Dhillon-LaBrooy, A., € Roy, U., Lindenberg, M., Strowig, T., Plaza-Sirvent, C., Schmitz, I., et al. (2021). Regulating T-cell differentiation through the polyamine spermidine.J. Allergy Clin. Immunol.147, 335–348.e11. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2020.04.037.

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