朱一平教授与朱意教授：维恩妥尤单抗开创晚期UC治疗新时代，从机制看ADC优选策略

摘要：尿路上皮癌（UC）是一类异质性较强的泌尿生殖系统恶性肿瘤，晚期患者往往预后较差且治疗选择有限。近年来，抗体偶联药物（ADC）凭借精准靶向和个体化治疗的特点，已成为UC领域的重要治疗手段和热门研究方向。随着不同类型ADC药物的不断涌现，如何根据患者特征选择合适的

尿路上皮癌（UC）是一类异质性较强的泌尿生殖系统恶性肿瘤，晚期患者往往预后较差且治疗选择有限。近年来，抗体偶联药物（ADC）凭借精准靶向和个体化治疗的特点，已成为UC领域的重要治疗手段和热门研究方向。随着不同类型ADC药物的不断涌现，如何根据患者特征选择合适的ADC药物，成为提升晚期UC患者生存预后和生活质量的关键。对此，医脉通深度对话复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授与浙江大学附属第一医院朱意教授，从药物分子结构与作用机制的角度共同探讨如何选择合适的ADC药物，优化晚期UC治疗策略。

朱一平教授：精准靶向Nectin-4，治疗无需伴随检测，维恩妥尤单抗成为晚期UC一线治疗优选方案。

朱一平教授表示，ADC药物是一类由抗体、连接子和细胞毒性药物偶联形成的靶向药物，可以通过直接的细胞学毒性、旁观者效应、诱导免疫原性细胞死亡等多种途径杀伤肿瘤细胞[1,2]。其中，直接的细胞学毒性是靶抗原介导的ADC药物最主要的抗肿瘤机制，即抗体与肿瘤细胞表面的特异性受体结合，并通过内吞作用在细胞内形成内体并与溶酶体融合，随后药物分子在溶酶体内裂解并释放细胞毒性药物，从而诱导肿瘤细胞死亡[3]。ADC药物的主要抗癌机制始于与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合，因此，靶抗原表达情况是选择ADC药物的重要因素之一。

图1 ADC药物作用机制[3]

特异性强、表达量高，Nectin-4是UC精准治疗理想靶点

ADC药物兼具细胞毒性药物的强大杀伤力和抗体药物的肿瘤靶向性，已成为当下UC精准治疗领域的重要研究方向，相关药物众多，热门靶点包括Nectin-4、HER2、TROP-2等。不同靶抗原的生物学作用和表达情况不一，朱一平教授介绍道，Nectin-4是一种与肿瘤细胞生长、增殖和迁移有关的细胞表面黏附分子[4]，在包括UC在内的多种实体瘤中高表达。数据显示，83%-97%的UC中Nectin-4表达阳性，60%的膀胱癌标本显示强或中度Nectin-4染色[5,6]。鉴于Nectin-4在UC中的特异性和高水平表达，在使用靶向Nectin-4的ADC药物前无需检测其表达水平[7]，Nectin-4也成为UC治疗的理想靶点之一。EV-302研究评估了靶向Nectin-4的ADC药物维恩妥尤单抗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗 vs. 含铂化疗用于晚期UC一线治疗的有效性和安全性。结果显示，中位随访29.1个月时，与化疗组相比，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组患者生存获益倍增，中位无进展生存期（PFS）延长至12.5个月（vs. 6.3个月），总生存期（OS）延长至33.8个月（vs. 15.9个月）[8]。亚组分析结果显示，无论Nectin-4表达水平如何，维恩妥尤单抗均可以为UC患者带来一致的生存获益[9]。基于EV-302研究的突破性成果，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗已成为国内外指南一致推荐的晚期UC一线治疗标准方案。

图2 EV-302研究的PFS（上）和OS（下）结果

除了Nectin-4之外，HER2和TROP-2也是UC治疗和研发的重要靶点。朱一平教授补充道，HER2是一种在细胞生长、发育及分化过程中发挥重要作用的跨膜糖蛋白，与多种肿瘤的发生发展密切相关。既往数据显示，HER2在18.1%-36%的UC患者中过表达（IHC 2+和3+），且HER2过表达与患者预后不良有关[10]。靶向HER2的ADC药物在晚期UC一线及后线治疗、UC围术期治疗等领域均展开了相关探索并取得了初步成效，未来结果值得期待。TROP-2是一种具备信号传导功能的细胞表面糖蛋白，可通过调控钙离子信号通路等方式促进肿瘤生长、生殖和转移。研究显示，TROP-2在80%-90.3%的UC中过表达，并与UC的生长、侵袭和扩散密切相关[11,12]。目前，中国UC领域尚无靶向TROP-2的ADC药物获批，相关研究仍处于早期阶段。期待未来能有更多新型药物不断出现，丰富并优化晚期UC的治疗模式，提升患者生存获益。

高效低毒，维恩妥尤单抗赋能晚期UC患者管理

朱意教授强调，对于肿瘤患者而言，疗效和安全性犹如车之双轮、鸟之双翼，不可或缺、不可偏废。整体而言，与传统化疗相比，ADC药物通过靶向结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，有效降低了细胞毒性药物的全身毒性。但目前由于技术限制及工艺等原因，以及不同种类ADC药物在抗体特异性、连接子稳定性、细胞毒性药物类型等方面均有所差异，仍可能导致多种不良反应的发生目前，依据是否作用于靶抗原，ADC药物的不良反应分为脱靶毒性和在靶毒性[13-15]。由于连接子不稳定、非特异性内吞等原因，有效载荷到达靶细胞前便释放进入正常细胞，从而导致脱靶毒性，这也是ADC药物产生不良反应的主要原因。ADC药物的脱靶毒性与有效载荷的毒性特征相似，因此，具有相同载荷的ADC药物通常具有相似的毒性特征和剂量限制性毒性（DLT）[16,17]，例如载荷为甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC药物通常会导致中性粒细胞减少、周围神经病变、贫血、皮肤毒性。而当ADC药物杀伤同样表达靶抗原的正常组织细胞时便会导致脱靶毒性，具有不同靶抗原及抗体的ADC药物往往呈现出不同的毒性特征。因此，临床医生应深入了解ADC药物的分子特征和作用机制，在使用时密切关注其可能引起的不良反应，并积极采取预防和治疗措施，最大化发挥ADC药物的抗肿瘤效果。从EV-301研究到EV-302研究，维恩妥尤单抗从晚期UC后线迈步至晚期一线，突破了晚期UC一线治疗长期生存的瓶颈，疗效数据令人惊艳。朱意教授对此表示高度认可，并指出在实现生存获益翻倍的同时，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗联合治疗还具有良好的安全性表现。EV-302研究更新数据显示[8]，随访2.5年时，联合治疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为57.3%，低于化疗组的69.5%；在确认的完全缓解（cCR）亚组中也是如此（61.7% vs. 71.9%）。在发生率≥20%的TRAE中，最常见的≥3级TRAE包括斑丘疹（7.7%）、周围神经病变（4.1%）、腹泻（3.9%）和乏力（3.2%）。多数不良事件可通过调整剂量或暂停给药成功管理。基于维恩妥尤单抗在晚期UC治疗中的卓越表现，2025年1月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗联合方案用于局部晚期或转移性UC一线治疗，为我国晚期UC患者带来了兼具疗效和安全性的全新治疗选择，改写了中国晚期UC的治疗格局。

图 EV-302研究维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗组发生率≥20%的TRAE

UC已步入精准诊疗时代，ADC药物凭借其高效、低毒的特点，已成为UC精准治疗新的支柱。在ADC药物适应证不断扩大的背景下，了解并掌握不同ADC药物的组成结构和毒性机制，有助于平衡患者的获益与风险，为晚期UC患者制定个体化的综合治疗策略，实现生存和生活质量的全面提升。

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