免疫逃逸新发现！上海交大/复旦大学合作发文：增强肺癌患者ICB疗法疗效的治疗新策略

摘要：免疫逃逸是癌症免疫治疗面临的一大挑战。尽管针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫检查点阻断（ICB）疗法方面取得了显著进展，但只有少数患者能获得长期生存益处。

【导读】免疫逃逸是癌症免疫治疗面临的一大挑战。尽管针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫检查点阻断（ICB）疗法方面取得了显著进展，但只有少数患者能获得长期生存益处。

3月24日，上海交通大学/复旦大学合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting KMT5C Suppresses Lung Cancer Progression and Enhances the Efficacy of Immunotherapy”，这项研究证明，KMT5C是促进非小细胞肺癌（NSCLC）进展和免疫逃逸的关键因素。该研究首次观察到 NSCLC 中 KMT5C 的上调与癌症进展和患者预后不良相关。尤其是，在 NSCLC 细胞中敲低 KMT5C 可抑制小鼠的肿瘤生长和转移。从机制上讲，该研究证明 KMT5C 激活了 DNA 修复反应，从而抑制 STING-IRF3 通路、下游 I 型干扰素信号传导以及 CCL5 分泌，导致 NSCLC 中 CD8+ T 细胞浸润和功能的下调，最终促进肿瘤免疫逃逸和肿瘤进展。而且，在肺癌小鼠模型中，KMT5C 的药理抑制剂 A196 和基因抑制均可与抗 PD-1 疗法协同作用。临床上，NSCLC 患者中 KMT5C 的高表达水平与免疫检查点阻断（ICB）治疗的较低反应率和更差的临床结局相关。因此，这些发现揭示了 KMT5C 与肿瘤免疫逃逸之间此前未知的功能联系，并表明靶向 KMT5C 可能是增强非小细胞肺癌患者对免疫检查点阻断疗法疗效的一种潜在治疗策略。

研究背景

目前，肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 80% - 85%，主要包括肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC），其预后极差。尽管在非小细胞肺癌的新型治疗方面，如靶向治疗和免疫治疗取得了快速进展，但 5 年生存率仍然很低。目前，免疫检查点阻断（ICB）疗法，尤其是针对程序性死亡受体 1（PD-1）和程序性死亡配体 1（PD-L1）的抗体疗法，已获批用于晚期非小细胞肺癌患者的临床治疗。然而，由于肿瘤异质性和免疫逃逸，只有少数患者能获得长期生存益处。因此，探究肿瘤免疫逃逸的机制对于提高患者对 ICB 治疗的响应率以及联合治疗策略至关重要。

KMT5C 在非小细胞肺癌中的高表达与免疫检查点阻断疗法的耐药性及更差的预后相关

研究人员首先研究了 KMT5C 表达与癌症组织中 CTL 水平之间的关系。接下来，研究人员进一步研究了 KMT5C 表达水平是否会影响 CTL 介导的患者临床结局。此外，研究人员还分析了 KMT5C 的表达水平是否会影响对 ICB 疗法的反应。接下来，研究人员试图确定 KMT5C 是否会影响免疫检查点阻断治疗介导的患者临床结局。一致地，KMT5C 高表达的非小细胞肺癌患者在接受免疫检查点阻断治疗后，无进展生存期确实更短。综上所述，这些发现表明，KMT5C 水平高可能是免疫检查点阻断治疗反应不佳的生物标志物。

KMT5C 在非小细胞肺癌中的高表达与免疫治疗耐药性以及免疫检查点阻断疗法的不良预后相关

研究结论

总之，本研究揭示了 KMT5C 是非小细胞肺癌（NSCLC）进展和免疫逃逸的重要促进因素。本研究结果表明，KMT5C 介导的 DNA 损伤反应抑制了 STING-IRF3 信号通路的激活，从而抑制了 I 型干扰素反应，尤其是 CCL5 的表达，导致 NSCLC 中 CD8+ T 细胞浸润和功能的下调，这是促进肿瘤免疫逃逸和 NSCLC 进展所必需的。因此，靶向 KMT5C 可能是一种有前景的治疗策略，有助于增强非小细胞肺癌免疫检查点阻断疗法的效果。

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