摘要：作者：Shulei Jia , Xuebin Xu, Mengqi Qu, Yuhang Pei, Siqi Sun, Yue Liu, Wanting Dong, Yongfei Hu , Baoli Zhu, George F. Gao, Yanan Wa

作者：Shulei Jia , Xuebin Xu, Mengqi Qu, Yuhang Pei, Siqi Sun, Yue Liu, Wanting Dong, Yongfei Hu , Baoli Zhu, George F. Gao, Yanan Wang

近日，河南农业大学王亚楠教授在Zoonoses杂志发表了重磅原创论文《Longitudinal Trends and Drivers of Antimicrobial Resistance in Campylobacter Worldwide (1954-2023)》（1954-2023年全球弯曲杆菌抗生素耐药性的纵向趋势及驱动因素），在全球范围内对弯曲杆菌抗菌耐药性的纵向趋势和驱动因素进行综合分析。

弯曲杆菌是重要的人兽共患病病原体，最常见的是空肠弯曲菌（C. jejuni）和结肠弯曲菌（C. coli）。该研究基于“One Health”策略，首先构建一个全球高质量的基因组数据集，覆盖1954至2023年53个国家，含有近6.7万个弯曲菌基因组（空肠弯曲菌4.3万，结肠弯曲菌2.4万）。基因组学预测分析发现弯曲菌对氨基糖苷类、四环素类及氟喹诺酮类抗生素耐药率在近23年呈现上升趋势。弯曲菌耐药基因和毒力基因在不同宿主、地点和时期存在差异化特征。发现45个序列型可跨宿主（人、鸡、猪及环境）传播，恶唑烷酮类药物利奈唑胺耐药optrA和氟苯尼考耐药基因fexA等重要耐药基因在人、动物与环境间共存，氟喹诺酮耐药基因gyrA（T86I）检出率从3.5%上升至28.8%。此外，还发现气候、社会经济因素（如人口、国内生产总值、谷物产量、气温等）在一定程度上可能驱动抗生素耐药性水平演变。研究结果有助于了解耐药弯曲杆菌的传播进化，有助于决策者在高风险地区采取干预措施。

研究亮点

在这项研究中，作者基于“One Health”（同一健康）策略，利用1954年至2023年覆盖53个国家/地区的66,771个基因组，构建了一个高质量的弯曲杆菌数据集。随后，探索全球范围内AMR、ARGs、可移动遗传元件和毒力基因（VGs）的时间动态。此外，还分析了弯曲杆菌抗菌素耐药性与全球气候和社会经济指标的相关性。

弯曲杆菌的全球概述

研究分析了66,771个弯曲杆菌基因组，其中C. jejuni占66%，C. coli占30%，其他弯曲杆菌物种占4%（图1A）。其中鸡的弯曲杆菌分离株主要来自北美（29,062/66,771），而来自人类的分离株主要分布在北美（29,716/66,771）和欧洲（8,594/66,771）。相比之下，来自人类和猪的分离株在欧洲更为常见（8,182/66,771）（图1B）。将样本按时间分为几个阶段进行分析，结果显示2015–2019年期间的菌株占比最高（56.94%），其次是2020–2023年期间的菌株（30.75%），而2000年之前的菌株占比极低（0.36%）（图1C）。大多数菌株来自人类（11,612）、鸡（30,213）、猪（3,417）、火鸡（1,500）和牛（9,881），仅有一小部分来自环境（986）（图1D）。66,771个样本被分为2,771种不同的STs，其中前20种STs占总数的42.2%（图1E）。例如，ST829和ST7818在C. coli中比例较高，而ST353和ST50在北美C. jejuni中比例较高。

图1. 研究设计和全球弯曲杆菌基因组数据的总结

AMR的时间变化趋势

在过去23年中，C. jejuni中氨基糖苷类、四环素和氟喹诺酮类耐药性呈上升趋势。例如，C. jejuni中氟喹诺酮类耐药性基因的流行率从2000年之前的3.45%显著增加到2015–2019年的28.77%和2020–2023年的22.81%（图2A、B）。

在北美，C. jejuni的β-内酰胺类耐药性在2005–2009年到2020–2023年间有所下降，而在欧洲则保持稳定，与C. coli形成对比（图2A、C）。在亚洲，C. jejuni的氟喹诺酮类耐药性在过去23年中没有显著变化，而四环素和β-内酰胺类耐药性呈上升趋势。C. coli的β-内酰胺类和氨基糖苷类耐药性自2009年以来呈上升趋势，尽管2015–2019年间的四环素耐药性略有下降，但也显示出上升趋势（图2A、C）。在鸡的分离株中，AMR水平在2019年之前呈上升趋势，然后在2023年保持稳定。在猪源C. jejuni中，2005–2009年到2010–2014年间β-内酰胺类、四环素和氟喹诺酮类耐药性急剧增加，然后在2023年之前呈下降趋势。

图2. 空肠弯曲菌和结肠弯曲菌耐药性趋势演变

不同采样时间、宿主和地理位置的ARGs特征

ARGs的流行率在宿主、大陆和时间段之间存在差异（图3A-F）。例如，gyrA（T86I）突变、blaOXA-61、blaOXA-450、blaOXA-453和tet（O）在2010–2014年期间在C. jejuni中增加，而blaOXA-61和blaOXA-450在C. coli中略有下降（图3C、F）。在66,771个弯曲杆菌菌株中，有126个（0.2%）携带fexA基因，这些菌株来自中国，包括鸡、其他家禽、鸭、鹅、环境、人类和猪。fexA阳性菌株在2016-2021年间显著增加。此外，还检测到15个中国猪、鸭和鸡的弯曲杆菌菌株中同时存在optrA和fexA基因。

图3. 空肠弯曲菌和结肠弯曲菌耐药基因图谱

VGs和质粒的时间变化

大多数菌株携带丰富的VGs，其中前11个VGs为cheV、flgE、cheW、cheA、fliG、fliF、fliH、motB、flhB、motA和fliN。与黏附、定植、侵袭（cadF、porA、ciaB和jlpA）和细胞致死性扩张毒素（cdtA、cdtB和cdtC）相关的基因在C. jejuni中存在。cdtB基因在66,771个样本中的42,119个（63.08%）中被识别出来。共识别出143个质粒复制子，分为29种不同类型（图4A-F）。质粒复制子在宿主、时间和国家之间的分布存在差异。来自人类和鸡的分离株比其他来源的分离株具有更高的质粒流行率。Col(pHAD28)在人类、牛和鸡中占主导地位，而IncFII(pSE11)在人类中占主导地位。质粒复制子在66个STs中分布，大多数在2015–2019年期间在北美和欧洲占主导地位。

图4. 空肠弯曲菌和结肠弯曲菌质粒图谱

驱动因素与AMR的相关性分析

农村人口和人口增长（中国）、谷物生产（美国）和二氧化碳排放（秘鲁）与人类来源的ARGs呈正相关。相反，食品生产指数、谷物生产（中国）、人均GDP（英国）和人口增长（美国）与人类来源的ARGs呈负相关（表2）。二氧化碳排放（新西兰）、平均地表气温和人均GDP（英国）以及农村人口和人口增长（美国）与动物来源的ARGs呈正相关。相反，畜牧业生产指数、食品生产指数、人均GDP、平均地表气温（美国）和人口增长（新西兰）与动物来源的ARGs呈负相关（表2）。

在秘鲁，氨基糖苷类、β-内酰胺类、氟喹诺酮类和四环素耐药性与人类来源的耐药性表型的年比率呈正相关，而在美国，氨基糖苷类耐药性与人类来源的耐药性表型的年比率呈正相关。相反，中国氨基糖苷类耐药性与动物来源的耐药性表型的年比率呈负相关。

表2. 弯曲菌耐药性驱动因素分析

总之，基于“One Health”策略，该研究绘制了全球53个国家1954至2023年弯曲杆菌的高分辨率遗传图谱，解析了耐药空肠弯曲菌和耐药结肠弯曲菌的时空分布特征，纵向演变趋势及不同来源差异化特征，证实抗生素、气候、社会经济因素在一定程度上可能驱动弯曲菌耐药性演变，加深了我们对弯曲杆菌耐药性演变规律和传播动力学的理解，有助于决策者在高风险地区采取有效的干预措施。

通讯作者简介：

王亚楠 教授

王亚楠，博士，河南农业大学高层次拔尖人才、特聘教授、硕导。主要研究方向包括微生物组与耐药基因组、人兽共患病与食品安全、病原微生物耐药与生物安全/公共卫生等。主持国家重点研发计划子课题、河南省科研计划联合基金青年科学家、河南农业大学高层次人才等项目。以第一或通讯作者（含并列）发表学术论文17篇。受邀为Food Safety and Health副主编、One Health Bulletin编委及多个期刊青年编委。中国畜牧兽医学会高级会员、中华预防医学会生物安全分会会员。

来源：ISE国际科学编辑