PNAS丨孙毅团队揭示FBXW7基因新功能：表观调控基因表达和旁分泌途径抑制肿瘤生长

摘要：肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞和各种其他类型的细胞组成，包括免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和树突状细胞）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和周细胞等【1】。在肿瘤微环境中，非癌细胞通过其分泌的蛋白质（如细胞因子、趋化因子、生长因子和

肿瘤微环境（TME）由肿瘤细胞和各种其他类型的细胞组成，包括免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和树突状细胞）、肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和周细胞等【1】。在肿瘤微环境中，非癌细胞通过其分泌的蛋白质（如细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶）以旁分泌途径作用于癌细胞【2】，维持肿瘤生长环境，促进肿瘤进展。TME中的CAFs是基质的主要成分，其分泌生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白，如IL-6、CXCL1、CXCL12和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），促进肿瘤发生发展【1】。

FBXW7作为泛素-蛋白酶体降解系统Cullin-RING ligase-1（CRL1）经典的底物识别配体，负责识别和降解多种癌蛋白。除了这些经典功能，我们之前的研究表明，FBXW7还可以通过介导XRCC4的多聚泛素化，促进非同源末端连接的DNA损伤修复【3】，此外，FBXW7可以在与LSD1结合后，进行自我泛素化和降解，成为LSD1的一种新的促癌机制【4】。然而，FBXW7能否及如何通过调节TME中CAFs的行为，来抑制肿瘤的发生发展则完全未知。

组蛋白赖氨酸甲基转移酶2 （KMT2）家族在真核生物中高度保守，有6个成员：KMT2A, KMT2B, KMT2C, KMT2D，KMT2F和KMT2G【5】。KMT2蛋白的C端都含有SET催化结构域，它们存在于大型多亚基复合体中，得以高效催化H3K4的甲基化修饰【6】。由KMT2家族催化的组蛋白H3K4甲基化富集于靶基因的启动子和增强子区，以表观遗传的方式调控基因的转录【5】。在各类癌症组织中可检测到KMT2家族成员的突变，说明KMT2与肿瘤的发生发展密切相关。目前尚不清楚FBXW7能否及如何在肿瘤微环境中与KMT2相互作用，以及其生物学效应。

2025年3月25日，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在PNAS杂志上发表题为The FBXW7-KMT2 axis in cancer-associated fibroblasts controls tumor growth via an epigenetic-paracrine mechanism的研究论文，揭示了FBXW7-KMT2轴在CAFs中通过表观遗传-旁分泌途径调控肿瘤生长的机制。

该研究从单细胞转录组分析着手，发现：随着胰腺癌和肺癌恶性程度的增加，FBXW7在肿瘤微环境的CAFs中表达逐渐减少，提示CAF FBXW7可能具有潜在的肿瘤抑制作用。机制研究发现，FBXW7可直接与KMT2复合物的成员RbBP5结合，从而竞争性抑制RbBP5与KMT2复合物其他成员的结合，降低KMT2甲基转移酶活性。因此，FBXW7的缺失会增强KMT2酶活性，上调H3K4甲基化水平，促进靶基因的表达。采用转录组测序（RNAseq）- 靶标切割释放技术（Cut&Run）综合分析表明：在小鼠成纤维细胞中敲除Fbxw7，提高H3K4甲基化水平，诱导IL-17信号通路基因的上调，使部分细胞因子和趋化因子分泌增加，从而促进肿瘤细胞的迁移、侵袭、3D球状体形成，并促进小鼠移植瘤的生长。

同时，该研究还发现胰腺癌和卵巢癌来源的CAFs的FBXW7在低氧条件下表达降低。机制研究表明：低氧诱导转录抑制因子ETS1的上调，ETS1随后转录抑制FBXW7表达，增加H3K4甲基化，激活IL-17信号通路。最终导致部分细胞因子和趋化因子的分泌增加，从而通过旁分泌途径促进癌细胞的迁移和侵袭。

总的来说，该研究揭示了FBXW7一个全新的肿瘤抑制机制：FBXW7通过抑制KMT2复合物的活性，以表观遗传的方式调控TME中CAFs的IL-17信号通路基因的表达，以旁分泌途径抑制肿瘤细胞的生长。该工作进一步阐明了FBXW7在肿瘤抑制中的关键作用，为通过靶向CAFs中FBXW7-KMT2轴，影响肿瘤微环境，从而达到肿瘤治疗目的的新思路提供了理论依据。

尹璐博士为论文第一作者，博士生张家贵为共同第一作者。北京大学第三医院毛凤彪教授及团队成员朱志鹏在生信分析中提供了重要帮助，美国南加州大学Yali Dou教授及团队成员Alex Ayoub在表观遗传学领域提供了关键性指导，上海交通大学第九人民医院黄晶教授及其团队成员彭小娟协助完成部分重要工作。孙毅教授为本文通讯作者。

制版人：十一

参考文献

1. de Visser, K.E. & Joyce, J.A. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth.Cancer Cell41, 374-403 (2023).

2. Dominiak, A., Chelstowska, B., Olejarz, W. & Nowicka, G. Communication in the Cancer Microenvironment as a Target for Therapeutic Interventions.Cancers(Basel)12(2020).

3. Zhang, Q. et al. FBXW7 Facilitates Nonhomologous End-Joining via K63-Linked Polyubiquitylation of XRCC4.Mol Cell61, 419-433 (2016).

4. Lan, H. et al. LSD1 destabilizes FBXW7 and abrogates FBXW7 functions independent of its demethylase activity.Proc Natl Acad Sci U S A116, 12311-12320 (2019).

5. Rao, R.C. & Dou, Y. Hijacked in cancer: the KMT2 (MLL) family of methyltransferases.Nat Rev Cancer15, 334-346 (2015).

6. Milne, T.A. et al. MLL targets SET domain methyltransferase activity to Hox gene promoters.Mol Cell10, 1107-1117 (2002).

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