*仅供医学专业人士阅读参考摘要：由于胃癌具有高度异质性，不同亚型肿瘤发生及耐药机制差异显著。在免疫治疗新时代，如何应对胃癌异质性，进一步扩大免疫治疗受益人群，已成为当前的研究热点。近年来，PD-1抑制剂联合化疗在胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的新辅助治疗中已显示出良好前景，但在某些特定人
PD-1/CTLA-4双抗联合FLOT化疗为胃癌患者带来新希望！
撰文 | Ranksey由于胃癌具有高度异质性，不同亚型肿瘤发生及耐药机制差异显著。在免疫治疗新时代，如何应对胃癌异质性，进一步扩大免疫治疗受益人群，已成为当前的研究热点。近年来，PD-1抑制剂联合化疗在胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的新辅助治疗中已显示出良好前景，但在某些特定人群中，如PD-L1 CPS阴性、Lauren分型弥漫型或微卫星稳定型（MSS）患者中的疗效仍然有限。此前，双特异性抗PD-1/CTLA-4抗体卡度尼利单抗联合化疗在G/GEJ腺癌一线治疗中显示出改善总生存期（OS）获益，这促使研究者进一步探索其在新辅助治疗中的应用价值。
近日，兰州大学第二医院焦作义教授牵头的多中心团队在Cell旗下医学旗舰刊Med在线发表题为“双特异性抗PD-1/CTLA-4抗体卡度尼利单抗联合FLOT化疗新辅助治疗局部晚期G/GEJ腺癌的疗效和安全性”的研究论文（图1）。研究结果表明，经该免疫联合新辅助治疗方案，患者病理完全缓解（pCR）率可达21.1%，且亚组分析显示其在不同MSI状态、PD-L1表达水平和Lauren分型的患者中均显示出良好的疗效。
图1 相关研究截图
卡度尼利单抗再战胃癌，新辅助治疗pCR率达21.1%卡度尼利单抗是一款靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，其联合化疗作为晚期胃癌的一线治疗已获批适应证，但在胃癌新辅助治疗方面尚无相关报道。
研究人员开展了一项多中心II期临床试验，并在国内的四家医院（兰州大学第二医院、中山大学附属肿瘤医院甘肃医院、甘肃省人民医院、兰州大学第一医院），招募了38例未经治疗的局部晚期G/GEJ腺癌（cT3/4、N+、M0）且HER2阴性的患者，接受卡度尼利单抗（10mg/kg，Q3W）联合FLOT方案（Q3W）新辅助治疗3～4周期，新辅助治疗结束后3～6周内接受根治性手术，术后采用FLOT方案辅助治疗4周期。其中，有2例患者完成第1周期治疗后撤回知情同意，36例患者完成了新辅助治疗，最终共有32例患者完成了手术治疗（图2）。
总体来看，入组患者的整体基线情况较差，cT4占比超过了60%，N2+占比超过50%，IVa期占比5.3%，弥漫型和混合型患者占比达73.6%。该临床试验的主要研究终点为pCR率，次要研究终点为安全性和其他疗效指标（图2）。
图2 研究设计图
治疗效果及安全性分析：pCR率21.1%，MPR率44.7%，ORR 60.7%，R0切除率100%
研究结果表明，32例完成计划治疗的患者均达到了R0切除，R0切除率100%。在主要研究终点方面，pCR率达到21.1%（8/38），这一结果显著优于既往FLOT单药研究中2.1%~4.8%的pCR率。此外，主要病理缓解（MPR）率达到44.7%（17/38），经盲法独立中心评审的总体缓解率（ORR）为60.7%，疾病控制率（DCR）达到100%（图3）。
值得注意的是，71.9%的患者出现肿瘤降期，N0降期率高达65.6%，这表明该治疗方案能够有效降低术前肿瘤负荷。除此之外，在安全性方面，仅有31.6%的患者经历了3级不良事件，且并未发现严重不良反应，这也进一步展现出了可接受以及可处理的良好安全性。图3 治疗效果分析图
在亚组分析中，研究结果表明该治疗方案具有广泛的抗肿瘤治疗效果。其中，MSI-H型患者pCR率达到50.0%，PD-L1 CPS≥5患者pCR率达到30.8%；在传统认为预后较差的弥漫型胃癌患者中，14例患者中有5例（35.7%）达到pCR（图4）。这些结果表明，通过同时靶向PD-1和CTLA-4，可能产生协同机制增强抗肿瘤免疫应答，进而扩大潜在的获益人群。
图4 不同MSI状态、PD-L1表达水平和Lauren分型患者的肿瘤缓解情况
该研究的创新之处在于PD-1/CTLA-4双抗联合FLOT胃癌新辅助治疗方案的受益人群更为广泛。研究结果表明，卡度尼利单抗联合化疗在不同PD-L1表达水平的患者中均展现出良好的疗效和耐受性，为PD-L1低表达、进展期胃癌患者的新辅助治疗带来了新选择和新希望，显著扩大了免疫治疗的受益人群。总的来说，该研究是全球首个探索PD-1/CTLA-4双抗联合化疗用于胃癌新辅助治疗的临床研究。尽管存在样本量较小、单臂设计及未设立随机对照等局限性，且长期生存数据尚未披露，但该方案在局部晚期胃癌患者中取得较高完全病理缓解率、PD-L1低表达及弥漫型胃癌人群中广泛临床获益，同时不良反应发生率总体可控，因此这也将为胃癌新辅助治疗的进一步发展提供了新的潜在选择和重要临床证据。卡度尼利单抗在胃癌治疗领域的其他“战绩”此前（2024年9月30日），国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡度尼利单抗联合XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性G/GEJ腺癌。
此项适应证获批申请的受理基于COMPASSION-15（AK104-302）研究的积极结果。这是一项全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究，评估了卡度尼利单抗联合XELOX方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌的效果。研究共纳入610例患者。研究结果表明：
OS：卡度尼利联合化疗组中位OS 15.0个月 vs 单纯化疗组10.8个月（HR 0.62，P
PFS：卡度尼利联合组中位PFS 7.0个月 vs 对照组5.3个月（HR 0.53，P
ORR：卡度尼利联合组65.2% vs 对照组48.9%。
图5 COMPASSION-15（AK104-302）研究的OS和PFS随时间变化
这一批准标志着中国胃癌治疗进入了一个新时代，作为全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，卡度尼利单抗的获批开启晚期胃癌免疫治疗的2.0时代，为中国晚期胃癌患者带来了新的希望。
用户调研
为了解各频道粉丝用户的阅读习惯和兴趣，提供更有趣、有用、有态度的内容，医学界肿瘤前沿欢迎大家动动手指完成以下的调研，只要5秒钟哦！原文链接：
参考文献：
[1] Long B, Zhou H, Yu Z, et al. Neoadjuvant cadonilimab plus FLOT chemotherapy in locally advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, phase 2 study. Med. 2024 Nov 8:S2666-6340(24)00406-9.
[2] CT006.Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial.2024 AACR.
来源：医学界影像频道