编辑丨王多鱼排版丨水成文各种可编程的、位点特异性的基因编辑工具的开发，为纠正致病基因突变提供了新方法和新策略，包括新兴的 RNA 编辑技术。与 DNA 编辑不同，RNA 编辑只会瞬时改变由 DNA 转录产生的 RNA 转录本，从而避免了 DNA 编辑脱靶所带来的长期安全性风险。目前已报道有两种腺苷脱氨酶 ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）依赖的靶向 RNA 腺苷至肌苷（A-to-I）的编辑系统。一种系统是使用外源 ADAR 与不同的定位蛋白融合表达，并通过导向 RNA 定位在转录本靶向位点诱导 RNA 编辑，但外源 ADAR 蛋白的高表达会在全转录组范围内诱发严重的脱靶效应。另一种是通过招募细胞内源 ADAR 蛋白在在靶向位点介导 RNA 编辑的系统，这类系统不会引起脱靶效应，但内源 ADAR 蛋白的靶向序列偏好性以及在不同组织细胞中的表达水平限制了这类系统的编辑范围和编辑效率。因此，开发一种低脱靶且编辑范围宽的 RNA 编辑系统，对于 RNA 基础研究和相关疾病的治疗具有重要的意义。2025 年 3 月 26 日，上海科技大学陈佳团队和复旦大学生物医学研究院杨力团队合作，在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Specific and efficient RNA A-to-I editing through cleavage of an ADAR inhibitor 的研究论文。该研究开发了一种高效、精准且具有广泛编辑范围的 RNA 腺苷碱基编辑系统——RtABE（RNA transformer Adenosine Base Editor）。首先，研究团队对 ADAR2 脱氨结构域（ADAR2DD）具有潜在抑制作用的蛋白结构域进行了筛选，发现某些胞苷脱氨酶家族 APOBEC 的脱氧胞苷脱氨酶抑制结构域（deoxycytidine deaminase inhibitor，dCDI）也可以作为 ADAR 抑制剂（ADAR inhibitor，ADI）。在RtABE系统中，研究团队将来源于人 APOBEC3 蛋白的 ADI（A3DADI）和 ADAR2DD 融合表达从而抑制其脱氨活性。在脱靶位点，由于 A3DADI 和 ADAR2DD 的融合连接，ADAR2DD 蛋白保持无活性状态；而在靶向位点处，通过工程化改造的导向 RNA（engineered ADAR guide RNA，eagRNA），招募分裂的 TEV 蛋白酶和 ADAR2DD-A3DADI 的融合蛋白，切除 A3DADI 结构域，将 ADAR2DD 蛋白由抑制状态转化为激活状态，完成靶向编辑。为了进一步提高 RtABE 的精准性，研究团队利用蛋白质工程引入了 ADAR2DD（K475Q+E488Q）和ADAR2DD（K475I+S486A）两种突变体，得到了 RtABE_V1 和 RtABE_V2 系统。RtABE 在全转录组范围内实现了脱靶效应的显著降低，同时保持了在靶向位点处的高编辑效率。摘要：编辑丨王多鱼排版丨水成文各种可编程的、位点特异性的基因编辑工具的开发，为纠正致病基因突变提供了新方法和新策略，包括新兴的 RNA 编辑技术。与 DNA 编辑不同，RNA 编辑只会瞬时改变由 DNA 转录产生的 RNA 转录本，从而避免了 DNA 编辑脱靶所带来
来源：丁丁说科学
免责声明：本站系转载，并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在30日内与本站联系，我们将在第一时间删除内容!