摘要：随着影像学技术的进步及筛查的普及，胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）的检出率呈显著上升趋势。PCN的病理性质多样，外科治疗策略差异较大。手术时机与方法的选择影响患者的预后和生活质量，如何鉴别潜在恶性的肿瘤并制定合理治疗

文章来源：中华普通外科杂志, 24, 39(11)

摘要

随着影像学技术的进步及筛查的普及，胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）的检出率呈显著上升趋势。PCN的病理性质多样，外科治疗策略差异较大。手术时机与方法的选择影响患者的预后和生活质量，如何鉴别潜在恶性的肿瘤并制定合理治疗策略是PCN诊治的关键。虽然国内外已发布多个针对PCN诊疗的指南，但对于手术指征仍存在诸多争议。本文通过总结当前PCN临床诊治与研究的最新进展，探讨PCN手术指征方面的争议，以期为制定合理规范的PCN诊疗策略打下基础。

一、分型概述

近年来，随着影像学技术的进步，PCN的检出率呈上升趋势，特别是MRI的检出率可达2.4%~49.1% ［ 2 ］ 。临床常见的PCN主要包括导管内乳头状黏液性肿瘤（intraduCTal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、浆液性囊性肿瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）、囊性神经内分泌肿瘤（cystic neuroendocrine neoplasm，cNEN），约占所有PCN的90% ［ 1 , 2 ］ 。

不同类型的PCN具有不同的生物学行为，如IPMN和MCN均属于癌前病变，存在恶变风险 ［ 3 ］ 。PCN的直径大小、强化壁结节是否存在、主胰管扩张程度、囊壁厚度以及肿瘤增长速度等均是判断良恶性和手术指征的重要因素，不同PCN的恶变率差别较大，例如SCN的恶变较为少见 ［ 4 ］ ，而IPMN、MCN及SPN均有较高恶变潜能 ［ 5 , 6 ］ ，因此治疗策略也不尽相同。

二、诊断手段的发展

（一）横断面成像技术与内窥镜下超声技术的应用

对于诊断考虑可能为PCN的患者，首选检查方式仍是MRI。MRI的T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）对液体成分较为敏感，增加了PCN的检出率 ［ 7 ］ 。腹部MRI对于PCN的检出率为20%~44% ［ 8 ］ ，而腹部CT对PCN的检出率仅为3% ［ 9 ］ 。一项基于欧洲大量人群的前瞻性研究结果显示，MRI对胰腺囊性病灶的检出率高达49.1% ［ 10 ］ 。另外MRI中三维磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiography，MRCP）是目前能够判断病灶与主胰管位置关系的最佳选择，这有助于鉴别IPMN和其他类型PCN。2021年一项荟萃分析结果显示，MRI和CT鉴别PCN良恶性的灵敏度和特异度差异均无统计学意义，对偶然发现的最大径

内窥镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）可以评估囊肿的位置及壁结节的存在，具有多方面的优势。基于EUS发展的一些新技术，如谐波造影超声内镜（contrast-enhanced endoscope ultrasound，CH-EUS）和内镜超声引导下细针吸取细胞学检查（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration，EUS-FNA），可提高诊断准确性 ［ 12 ］ 。我们比较了MRI、CT及EUS的各自优势与缺陷（ 表1 ）。EUS-FNA可通过分析病灶的囊液，检测微观变化，判断囊肿类型并早期判断不典型增生的程度。通过长期的临床研究目前确定了IPMN高度不典型性增生的5个细胞学标准：细胞体积

超声内镜引导经穿刺针活检钳活检术（EUS-guided through the needle microforceps biopsy，EUS-TTNB）目前在SCN的诊断上显示出了优势 ［ 15 , 16 ］ 。这是一种基于EUS-FNA的操作，术者通过用标准的19号FNA针穿刺病灶，然后用小口径的镊子穿过针头从囊壁获得组织。一项包括490例患者的大型荟萃分析比较了EUS-TTNB与EUS-FNA，显示EUS-TTNB在取样充分度上优于FNA（优势比：4.83；95% CI 1.63~14.31；P=0.004），诊断准确性也更高（优势比：3.44；95% CI 1.32~8.96；P=0.01），而伴随的术后不良反应例如轻度出血和胰腺炎的发生率仅分别为4%和2% ［ 17 ］ 。

针型共焦激光内窥镜（needle confocal laser endomicroscopy，NCLE）可通过生成与病灶特征性对应的激光成像来评估PCN的类型。一项纳入144例患者的前瞻性研究发现NCLE比癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和标准细胞学能更准确地区分黏液性囊肿和非黏液性囊肿，但是目前并未投入广泛使用 ［ 18 ］ 。

（二）囊液生物标志物的应用

囊液生物标志物目前被广泛应用于识别早期癌变或高度不典型增生。CEA是当前研究最多的生物标志物，可用于鉴别MCN和IPMN，敏感性和特异性分别为63%和93% ［ 19 ］ 。然而CEA水平的升高尚未被认为可以预测IPMN异型增生程度，所以CEA的变化不足以成为临床上改变治疗决策的关键性证据。与CEA相比，囊液中的葡萄糖水平变化用于鉴别黏液型囊肿的敏感性更高（91%比56%），特异性无差异（86%比96%），诊断准确率显著提高（94%比85%） ［ 20 ］ 。由于其所需要用到的囊液标本量较少，并且能够快速获得结果以及低成本，目前也更多地被用于囊肿液分析评估。

近几年有研究结果表明炎症环境的发生有助于鉴别诊断，一项对40例患者伴随单一炎症标志物变化的研究显示发生低风险病变患者中没有检测到白细胞介素1b的高表达，并且只有2例高风险病变患者的囊肿液中检测不到白细胞介素1b水平 ［ 21 ］ 。现在已经发现多种蛋白在高级别和低级别病变之间有差异表达，并正在进行验证 ［ 22 ］ 。这些结果结合临床表现和影像学特征，有望提高我们鉴别黏液型PCN以及判断不典型增生程度的能力。

（三）次代测序（next-generation sequencing，NGS）的发展

目前，NGS不仅可以鉴别诊断分型，还可以提示病灶高度不典型增生的精确分层 ［ 23 ］ 。当使用22基因的NGS技术时，观察到KRAS和GNAS的联合突变对黏液型PCN具有极高的诊断价值，敏感性和特异性分别为90%和100% ［ 23 ］ 。此外，KRAS、GNAS与 TP53/SMAD4/CTNNB1/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的联合突变，在诊断高级别不典型增生或早期腺癌方面具有88%的敏感性和98%的特异性 ［ 23 ］ 。这些生物标志物的临床应用效果均优于目前的指南，包括美国胃肠病学协会以及国际胰腺学协会的指南。NGS DNA突变分析的发展推动了诊断领域的发展，例如单克隆抗体Das-1等标志物正在被研究，以此促进癌症的早期诊断，并预测未来癌变的风险 ［ 22 ］ 。

三、手术指征的把控

手术切除仍是PCN的主要治疗方法，而国内外对PCN的手术指征观点不一。为了规范PCN的临床诊治，国内外主要学术组织发布了一系列诊治指南，如2015年中华医学会外科学分会胰腺外科学组发布的《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》 ［ 24 ］ 、2015年美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）发布的无症状PCN诊断与治疗指南 ［ 25 ］ 、2017年国际胰腺病学会（International Association of Pancreatology，IAP）发布的修订版福冈指南 ［ 26 ］ 、2018年美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology，ACG） ［ 27 ］ 、2018年欧洲胰腺囊性肿瘤研究小组首次基于循证医学证据发布的欧洲PCN循证医学指南ESG ［ 3 ］ 、2022年中国胰腺囊性肿瘤诊断指南 ［ 28 ］ 。PCN当前的相关研究以观察性研究为主，缺乏多样本多中心的前瞻性研究，这为手术治疗的规范带来了极大挑战。

（一）SCN

绝大多数SCN为良性肿瘤，恶变率低于1% ［ 4 ］ 。由于SCN的恶变率低，多数无症状且生长通常非常缓慢，因此ACG等多个指南认为无临床症状的SCN可随访观察，手术指征仅限于肿瘤生长速度较快或引起临床症状 ［ 29 ］ 。有学者根据一项包含244例PCN患者的回顾性队列研究提出SCN手术的时机应当包括以下几点：（1）有明显的临床压迫表现；（2）肿瘤最大直径≥6 cm或增长迅速；（3）肿瘤位于胰头或是经多种影像学检查仍无法排除恶性可能 ［ 30 ］ 。

（二）MCN

MCN具有恶变潜能，因此许多医师认为几乎所有考虑有MCN的患者都应手术切除。2015年AGA指南 ［ 25 ］ 、2015年我国《胰腺囊性疾病诊治指南》 ［ 24 ］ 及2017年福冈指南 ［ 26 ］ 均建议诊断明确的MCN患者行手术切除。2016年一项系统回顾分析结果显示，MCN的术后标本中0%~34%为恶性，但在肿瘤最大径

（三）IPMN

IPMN可分为主胰管型、分支胰管型及混合型，具有明显异质性及恶变潜能，其中主胰管型及混合型的恶变率高达61.6%，分支胰管型的恶变率则相对较低，为14.4%~47.9% ［ 26 ］ 。对于主胰管型及混合型IPMN，国内外指南较为统一，均建议手术切除。一项包含259例IPMN的多中心的回顾性研究提示，主胰管节段性扩张且扩张

分支胰管型IPMN的手术指征则存在意见不统一。2012年的胰腺IPMN和MCN管理国际共识指南提出，分支胰管型IPMN患者出现强化的壁结节、黄疸或主胰管扩张≥1 cm这三者之一时，应立即行手术治疗；而当出现肿瘤最大径>3 cm、囊壁及分隔增厚强化、不强化的附壁结节或是主胰管直径为5~9 mm、反复发作胰腺炎等可疑指征时，应先行穿刺检查，并根据其细胞学及病理学检查的结果决定是否行手术治疗 ［ 33 ］ 。而我国《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》对于分支胰管型IPMN患者，若出现临床症状并存在附壁结节、主胰管直径>1 cm、细胞学检查阳性、肿瘤生长速度较快等恶变高危因素时，应积极考虑手术治疗 ［ 24 ］ 。2017年福冈指南对IPMN的风险评估进行了细化，提出可以根据主胰管扩张、壁结节强化、肿瘤大小、生长速度、生物标志物等方面对其生物学行为进行系统的风险分层 ［ 26 ］ 。2018年欧洲循证医学指南根据肿瘤生长速度、壁结节强化、细胞学检查结果、CA19-9指标等提出手术的绝对指征与相对指征，例如对于存在细胞学检查阳性、肿瘤引起的黄疸、主胰管直径≥1 cm、强化壁结节≥5 mm的IPMN，应考虑进行切除 ［ 3 ］ 。实际上，引起胆道梗阻的分支胰管型IPMN几乎均是恶性的，手术治疗是较为稳妥的策略 ［ 34 ］ 。综上所述，各项指南针对IPMN的危险因素评判标准虽然有所差别，但对绝对手术指征的建议大致相同，而在相对手术指征的把握上不尽相同，需要充分结合患者存在的危险因素进行评估。

然而，当前对于主胰管型IPMN的手术方式仍存在较大争议。许多学者认为IPMN代表了整个胰腺导管系统的缺陷，担心仅切除部分胰腺可能不足以控制病情。然而一项包含127例非侵袭性主胰管型IPMN切除病例的回顾性研究提示，在非侵袭性主胰管型IPMN中，无论主胰管扩张的程度如何，部分胰腺切除术后的进展风险并无显著差异 ［ 35 ］ ，因此，对于选定的患者群体，部分胰腺切除术加上密切的后续监测可能是合适的治疗策略，不建议所有主胰管型IPMN患者都行全胰腺切除术。

（四）SPN

SPN属于交界性肿瘤，鉴于其多发于青年女性并且具备远处转移能力，具有 10%~15%的恶性潜能，建议早期切除 ［ 36 ］ 。目前国内外指南关于SPN的手术指征已获得了相当程度的共识。例如我国《胰腺囊性疾病诊治指南（2015）》、福冈指南（2017）、ACG指南（2018）及欧洲胰腺囊性肿瘤循证指南（2018）均建议确诊SPN的患者尽早行手术治疗 ［ 3 ， 24 ， 26 , 27 ］ 。

四、术式的转变

传统治疗PCN的手术术式包括胰十二指肠切除术、中段胰腺切除术、胰体尾切除术等，这些手术往往破坏消化道的完整性，切除了大部分正常胰腺组织甚至脾脏，导致术后患者出现消化功能障碍及胰腺内外分泌功能损伤，影响患者的日常生活。但随着影像技术的快速发展以及大众健康体检意识的普及，胰腺良性、交界/低度恶性肿瘤检出率增加，早期手术治疗效果预后较好，患者往往对远期生活质量有较高要求。另外，国内PCN患者的随访依从性差、随访质量低，同时顾虑传统规则术式所带来的术后并发症及降低生活质量，患者往往会选择出现临床症状才就医，最终导致肿瘤恶变，错过治疗时机。针对这种现状，保留功能的微创胰腺肿瘤剜除术早期治疗PCN应运而生。腹腔镜下胰腺肿瘤剜除手术是目前常用的保留胰腺功能的手术方式。这种术式能够针对性地保留器官功能。

有学者认为，与传统的解剖性切除相比，肿瘤剜除术需对胆管、胰管及胰头十二指肠血管弓进行精准的处理，对术者要求更高，同时也会带来更大的胰腺创面，从而导致术后胰瘘的发生率增加 ［ 37 , 38 , 39 , 40 ］ 。然而张树彬等 ［ 41 ］ 对47例患者进行了回顾性研究，并提出在术前行3D重建明确肿瘤与主胰管的距离，同时结合术中超声确定切除边界，可以有效避免胰瘘等术后并发症的产生，47例患者仅12例发生胰瘘。刘梦奇等 ［ 42 ］ 也提出胰腺肿瘤剜除术对于胰腺良性和低度恶性肿瘤的治疗是可行的，其术后短期内胰瘘的发生率较高，但无严重并发症，在胰腺内外分泌功能保护方面具有显著优势，并且得益于微创外科的发展，目前机器人辅助胰腺肿瘤剜除在精细操作、降低术后胰瘘风险等方面相较于传统腹腔镜操作也更具优势。来自王琨等 ［ 43 ］ 的一项研究在术前于内镜下放置胰管支架，术后仅出现生化级胰漏，这提示术前内镜下胰管支架的置入能够帮助术者避免术中对主胰管的损伤。综上所述，对于胰腺良性肿瘤和低度恶性肿瘤，胰腺肿瘤剜除术是安全可行的，并且能够最大程度地保留患者的胰腺功能，早期手术能及时阻断PCN癌变风险。但由于缺乏大规模、多中心的前瞻性研究，胰腺肿瘤剜除术是否能够成为主流术式，以及3D重建、内镜下胰管支架置入、术中超声、术中荧光定位病灶、机器人技术等是否能提高手术质量及减少术后胰漏等并发症，都需高质量临床随机对照试验加以验证。

五、总结与展望

PCN具有高度异质性，有一定恶变潜能，尽管大量的结果数据分析表明这些囊肿总体上是惰性的，但它们的高风险生物学行为是不能忽视的。随着目前越来越多的PCN被发现，接受监测的患者群体也在增加。因此，制定个体化的PCN诊治策略，评估统一的手术指征对于外科医师是极其重要的。当前应加强多中心多样本的前瞻性临床研究，发展诊断学技术手段，通过基础研究的进步到临床治疗的实践，寻找更科学规范的PCN治疗策略以解决手术指征的争议，改善患者的预后及生存质量。

参考文献【略】

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