摘要:丙型肝炎病毒(HCV)是引起人类肝脏疾病的主要病原体。尽管直接作用的抗病毒药物能有效抑制HCV感染,但细胞-细胞传播仍然是HCV在体内持续存在的关键途径。然而,HCV如何在细胞间传播的潜在机制仍然难以捉摸。
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丙型肝炎病毒(HCV)是引起人类肝脏疾病的主要病原体。尽管直接作用的抗病毒药物能有效抑制HCV感染,但细胞-细胞传播仍然是HCV在体内持续存在的关键途径。然而,HCV如何在细胞间传播的潜在机制仍然难以捉摸。
2024年11月29日,中国科学院酒亚明,钟劲共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Cytoskeletal Vimentin Directs Cell-Cell Transmission of Hepatitis C Virus”的研究论文。该研究结果揭示了vimentin作为主导病毒传播的独特场所的未被认识的功能,为推动vimentin靶向抗HCV治疗的进展提供了新的见解。
研究证明了vimentin,一种宿主中间丝蛋白,在细胞模型中HCV感染是必不可少的,但在分化肝细胞中模拟体内感染是必不可少的。基因去除vimentin显著和特异性地破坏HCV细胞-细胞传播而不影响无细胞感染。通过相互共免疫沉淀筛选,研究发现vimentin的N端1-95氨基酸只与HCV包膜蛋白E1相互作用。在静脉蛋白敲除细胞中,引入静脉蛋白的全长区或头区都能恢复细胞间传递缺陷。此外,研究发现是受体细胞质膜上的蛋白蛋白协调了HCV细胞间的传播。因此,无论是单独应用还是与HCV中和抗体联合应用,vimentin抗体都能显著抑制HCV细胞-细胞传播。
多年来,越来越多的研究表明,病毒不仅通过无细胞感染传播,而且通过细胞间传播。与无细胞感染相比,细胞-细胞传播已被证明是一种有效的病毒在组织和器官内传播的策略,可以有效地逃避宿主免疫反应并中和基于抗体的抗病毒治疗,从而有助于建立持久的病毒库和病毒感染的发病机制。从机制上讲,病毒的细胞-细胞传播通常与生物突触和细胞-细胞接触有关。然而,由于检测方法的限制和缺乏优化的宿主靶点,研究病毒细胞-细胞传播机制是一项艰巨的挑战。
丙型肝炎病毒(HCV)是一种包膜正链RNA病毒,属于黄病毒科,是肝硬化和肝细胞癌的主要病因。9.6 kb的病毒基因组编码一个多蛋白,可被宿主和病毒蛋白酶切割成10个蛋白,包括3个结构蛋白(C、E1和E2)和7个非结构蛋白(p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。其中E2是与HCV受体结合的主要蛋白,因此它是设计中和抗体以阻止无细胞病毒扩散的靶标。除了常规的无细胞感染外,HCV还被观察到利用细胞-细胞传播作为感染邻近细胞的机制。重要的是,细胞-细胞传播有助于逃避宿主对HCV的免疫反应,导致病毒持续存在。因此,有必要研究HCV细胞间传播,以实现完全根除HCV。先前的研究已经确定了参与HCV细胞-细胞传递的连接蛋白和受体分子。然而,这些分子在无细胞感染中也起着同样重要的作用。是否存在一种专门用于HCV细胞-细胞传播的特异性宿主分子仍然难以捉摸。
细胞表面波形蛋白协调HCV细胞-细胞传播(图源自Advanced Science )
Vimentin是一种III型细胞骨架中间丝蛋白,主要参与细胞形态维持、细胞器组织、细胞迁移和信号转导。除了其完善的细胞内骨架网络外,还发现了与质膜相关的蛋白,称为细胞表面蛋白(CSV)。近年来,对细胞内波形蛋白在细菌和病毒感染中的作用的研究日益受到关注。然而,CSV在感染中的作用在很大程度上仍未被探索。此前很少有研究指出,CSV可能作为一种假定的受体或共受体,协助日本脑炎病毒(JEV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2的感染。另一项研究表明,CSV是抑制人乳头瘤病毒16 (HPV16)感染的限制因子。这些报道的CSV功能仅限于无细胞病毒进入。CSV是否有助于病毒细胞-细胞传播仍未充分表征。
研究证明了在体外和模拟体内模型中,vimentin对HCV细胞-细胞传播至关重要,而不是无细胞感染。从机制上讲,vimentin头部结构域与病毒E1蛋白之间的相互作用对于这种细胞间传播是必要和充分的。值得注意的是,直接阻断CSV的vimentin抗体的应用,显著抑制了HCV细胞间的传播。总之,研究结果不仅突出了HCV细胞-细胞传播的发生方式,而且揭示了中间丝蛋白的一种以前未知的病毒学功能。
参考消息:
来源:临床肝胆病杂志一点号