摘要：以色列特拉维夫大学的Merav Cohen团队发现，在晚期乳腺癌肿瘤组织中，肿瘤浸润的中性粒细胞与肿瘤细胞频繁发生物理接触，形成了一种信号微环境，通过促进肿瘤细胞的增殖和侵袭、增强血管生成，驱动肿瘤的发展和转移。

*仅供医学专业人士阅读参考

长期以来，中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用一直是研究的焦点，我们发现中性粒细胞能够通过分泌细胞因子以及与肿瘤细胞的相互作用来促进肿瘤进展。

近日发表在《自然·癌症》杂志的论文提出[1]，中性粒细胞与肿瘤细胞发生物理意义上的贴贴也会推动肿瘤的恶化。

以色列特拉维夫大学的Merav Cohen团队发现，在晚期乳腺癌肿瘤组织中，肿瘤浸润的中性粒细胞与肿瘤细胞频繁发生物理接触，形成了一种信号微环境，通过促进肿瘤细胞的增殖和侵袭、增强血管生成，驱动肿瘤的发展和转移。

更重要的是，研究者们发现，能够和肿瘤细胞发生直接接触的肿瘤相关中性粒细胞高水平与晚期乳腺癌患者的较差生存相关，为未来的治疗策略提供了潜在的分子靶点和生物标志物。

论文首页截图

乳腺癌的肿瘤微环境（TME）在肿瘤发展中的作用仍不完全明了，尤其是其中免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。这些细胞间的动态交流在肿瘤的生长、转移及免疫逃逸中起着至关重要的作用。中性粒细胞，作为常见的免疫细胞之一，近年来被发现参与了肿瘤的免疫逃逸和促进肿瘤进展的过程。

为了揭示中性粒细胞在乳腺癌进展中的具体作用，研究者们采用了转基因小鼠模型MMTV-PyMT，该模型能够模拟人类乳腺癌的不同发展阶段，包括过度增生、肿瘤发生、早期癌症及晚期癌症等。

通过对小鼠样本进行单细胞RNA测序，研究者们成功分离并分析了超过16000个免疫细胞和12000个非免疫细胞，描绘出乳腺在正常发育及肿瘤发生过程中的细胞类型和状态的变化。

各个发育阶段和肿瘤进展阶段都要检查

在分析中，研究者特别关注了免疫细胞的动态变化。通过对免疫细胞进行高分辨率的分子特征解析，研究者们发现中性粒细胞在乳腺发育的早期阶段较为丰富，但在乳腺组织发育成熟后逐渐减少。令人在意的是，中性粒细胞在肿瘤进展的晚期阶段大量富集在乳腺癌的肿瘤微环境中，并且频繁与肿瘤细胞发生物理接触。

结合配体-受体分析、物理相互作用细胞测序（PIC-seq）荧光激活细胞分选（FACS）和免疫荧光染色等技术，研究者们证明中性粒细胞确实与肿瘤细胞发生了物理接触，且这种直接碰撞打造了一种促肿瘤生成的信号网络。

具体来说，中性粒细胞由肿瘤微环境中的巨噬细胞通过分泌CCL3等趋化因子招募而来，并与肿瘤细胞直接接触。中性粒细胞与肿瘤细胞物理上的“贴贴”，就像给肿瘤细胞打了鸡血，导致与肿瘤侵袭和增殖相关的基因（如Rsad2、Rock2、Nup88、Btf3、Cdk9）表达上调，同时还促进肿瘤细胞表达促血管生成的基因（如Vegfa、Osm），激活肿瘤周围的血管内皮细胞增殖，驱动新血管生成，从而支持肿瘤的生长和扩散，加剧肿瘤的恶性进展。

巨噬细胞招来中性粒细胞与乳腺癌细胞贴贴，诱导肿瘤细胞增殖，增强侵袭性

此外，研究者们揭示了乳腺发育和肿瘤组织中的异质性，根据其转录状态分为不同亚群。在乳腺发育早期阶段，主要成员为高胱氨酸中性粒细胞和年轻中性粒细胞。乳腺癌肿瘤微环境中的主要成员则是另一群中性粒细胞：早期癌症阶段富集MHC-II阳性中性粒细胞、Ptgs2阳性中性粒细胞，晚期癌症阶段富集肿瘤相关中性粒细胞（TANs），它们与乳腺癌细胞的物理相互作用都会导致肿瘤侵袭、增殖、血管生成的信号通路上调。

研究者们证明，晚期乳腺癌患者的肿瘤组织中同样有TANs的身影。而且对癌症基因组图谱（TCGA）的乳腺癌患者数据进行分析，结果显示TANs相关基因的高表达与晚期乳腺癌患者的较差预后显著相关，提示其可能成为预测晚期乳腺癌患者预后的有力生物标志物。

晚期乳腺癌患者的肿瘤组织中也有TANs，且与预后相关

本研究的结果为乳腺癌治疗提供了新的视角，揭示了中性粒细胞与肿瘤细胞之间的接触有助于诱导肿瘤细胞增殖，增强肿瘤侵袭性。未来的研究可以进一步探索中性粒细胞在不同类型肿瘤中的功能，特别是如何通过调节中性粒细胞的功能或干预其与肿瘤细胞的物理接触来抑制肿瘤进展。

参考文献：

[1]Camargo, S., Moskowitz, O., Giladi, A. et al. Neutrophils physically interact with tumor cells to form a signaling niche promoting breast cancer aggressiveness. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00924-3

本文作者丨张艾迪

来源：科学未来城市