摘要：一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域最具影响力的国际学术盛会之一，始终备受关注。2024年，第66届ASH年会将于12月7日至10日在美国圣迭戈隆重举行。本次年会将成为全球血液学研究的瞩目舞台，发布一系列重要研究成果，引领学术创新。同时，大会还
摘要号219
艾伏尼布联合维奈克拉±阿扎胞苷治疗IDH1突变血液系统恶性肿瘤的Ib/II期研究：2024年更新1、研究背景
艾伏尼布（IVO）是一种靶向IDH1突变的小分子抑制剂，其疗效和良好的耐受性已在多项研究中得到证实。在AGILE试验中，IVO联合阿扎胞苷（AZA）治疗新诊断（ND）携带IDH1突变（mIDH1）急性髓系白血病（AML）患者，达到完全缓解（CR）/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）率为53%，中位总生存期（mOS）为29个月。而在VIALE-A研究中，维奈克拉（VEN）联合AZA治疗mIDH1 AML患者CR/CRi率为66%，mOS为10个月。为了探索三联疗法（IVO+VEN+AZA）是否能够延长缓解持续时间并改善携带IDH1突变血液恶性肿瘤患者的长期疗效，本研究对这一方案的多中心Ib/II期试验进行了更新报告。
2、研究方法
研究纳入年龄≥18岁的mIDH1血液恶性肿瘤患者，包括不适合强化疗的ND-AML、复发/难治（R/R）AML、以及高危骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）患者。治疗方案包括VEN（第1-14天）、AZA（第1-7天）及持续给药的IVO（500 mg），分为四个剂量水平（DL）进行剂量探索，最终在DL3剂量下扩展II期研究（图1）。主要终点为总缓解率（ORR），次要终点为总生存（OS）率、无事件生存期（EFS）及缓解持续时间（DoR）。
图1. 研究设计
3、研究结果
从2018年3月至2024年3月，56例患者开始了研究性治疗（1b期：31例，II期：25例）。入组时患者中位年龄69岁，其中mIDH1 ND-AML患者占比70%，mIDH1 R/R AML和高危MDS/MPN患者分别占30%和21%。结果如下：
中位治疗周期数为4（范围：1-75），16例患者（29%）仍在治疗中。最常见的停药原因为造血干细胞移植（22例，55%）或复发（10例，25%）。二联/三联疗法安全性良好，没有患者因不耐受而停止治疗。
疗效方面，患者ORR高达94%，93%（50/54）在5个周期内获得完全缓解/完全缓解伴部分血液学恢复/完全缓解伴不完全血液学恢复（CRc）。中位应答时间为53天，77%的患者流式细胞术可测量的微小残留病（MRD）为阴性（检测限与二联方案相比，接受三联方案治疗的患者有更多的MRD阴性（86% vs 50%，P=0.037）。在62%的患者中二代测序检测不到IDH1突变。
中位随访36个月后，患者尚未达到mOS。3年OS率为70.5%，接受造血干细胞移植的患者3年OS率高达94.7%，未接受移植的患者为52.8%。mIDH1 MDS/MPN、ND-AML和R/R AML的3年OS率分别为81.5%、71.4%和52.1%（图2）。此外，患者mEFS为50.4个月，3年EFS率为67.3%，进一步的分析发现，接受IVO+VEN双联疗法的患者的EFS方面略低于接受IVO+VEN+AZA三联的患者（P=0.033）。在治疗中，患者mDOR为43.4个月，预估3年DOR为58.5%（95 CI: 39.8-86.0%）。
图2. 携带mIDH1的血液恶性肿瘤患者接受治疗后3年总生存情况
4、研究结论
IVO+VEN±AZA三联方案较二联方案安全、有效，远期疗效持久。研究人员正在进行中新的临床研究（NCT03471260），以前瞻性试验来比较在mIDH1 AML中“三药”和“两药”方案的差异。
专家点评
IDH1突变是AML和相关血液恶性肿瘤的重要驱动基因，针对这一突变的靶向治疗策略已成为近年来研究的热点2。2023年，该团队在Blood Cancer Discovery上发表了IVO+VEN±AZA在mIDH1血液恶性肿瘤患者的I期结果，证实了该疗法的有效性和安全性3，本次ASH大会公布其Ib/II期更新结果，进一步证实了以IVO为基础的联合疗法可为mIDH1患者带来显著获益。该研究从治疗设计来看，IVO+VEN+AZA结合了IVO靶向IDH1突变、VEN促进细胞凋亡及AZA细胞毒作用，形成了多维度协同机制。该研究结果表明，三联疗法在总体缓解率、MRD阴性率及长期生存方面均优于双联方案，特别是MRD阴性率从双联方案的50%显著提升至86%，提示三联疗法在清除微小残留病方面具有重要优势。MRD阴性作为AML患者长期生存的关键预后指标，其提高可能直接转化为更长的EFS和OS4其次，从安全性角度分析，三联疗法总体耐受性良好，未观察到因不耐受而导致治疗中断的病例。尽管出现了≥3级不良反应，但均通过支持治疗或剂量调整成功管理。这表明三联疗法在mIDH1患者中的风险可控，特别是对于体能较差或多线治疗后复发的患者，该方案仍可作为一种安全的选择。
进一步的临床意义在于三联疗法可能改变当前mIDH1血液恶性肿瘤的治疗方式。在以往研究中，VEN+AZA双联疗法已被广泛用于不适合强化疗的AML患者，然而其mOS较低5，而本研究三联疗法在36个月中位随访期后，mOS仍未达到，3年OS率达到70.5%。这一显著延长的生存期为患者及临床医生带来了希望，同时也为未来探索三联方案在其他基因突变或更广泛人群中的应用提供了参考。综上所述，本研究为mIDH1血液恶性肿瘤患者带来了新的治疗希望。IVO+VEN＋AZA三联疗法在疗效、安全性及长期生存方面展现了显著优势，有望成为该领域的新一线标准治疗方案。未来，我们期待更多临床试验进一步优化治疗策略，并探索其在更广泛患者中的应用潜力，为改善患者生存质量与生存期提供更有力支持。
王季石 教授
贵州省血液病研究所所长
贵州医科大学附属医院血液科主任
贵州省造血干细胞移植中心主任
终身教授、二级教授 ，博导 ，苏州大学血液学博士 ，上海复旦大学临床血液博士后 ，美国纽约医学院 5年博士后贵州省血液病研究所所长 ，贵州医科大学附属医院院长助理 ，血液科主任 ，贵州省造血 干细胞移植中心主任国家卫计委有突出贡献中青年专家、贵州省核心专家、享受国务院政府津贴
中国临床肿瘤学会（ CSCO ）抗白血病联盟专家委员会副主任委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会常委
中华医学会血液学会4届全国委员、 中国抗淋巴瘤联盟常委、 中国老年血液学会常委美国国际血液病学会（ ASH ）资深会员
贵州省医学会副会长 ，贵州省医学会血液学分会主任委员
贵州医科大学留联会会长、农工党贵医大总支主委
以第一或通讯作者发表SCI文章92篇 ，最高影响因子23分 ，总影响因子480分主持国家自然基金7项面上5项，地区2项及省部级项目20余项
以排名第一获中华医学科技奖二等奖一项 ，贵州省科技进步奖四项 ，贵州医学科技奖一等 奖 ，主编《新编实用血液病学》专著2部获第一届贵州省创新争优科技榜样奖和优秀科技个人奖
获贵州省“最美科技工作者”称号 ，入选全国“最美科技工作者”贵州省候选人 2021年、2022年及2023年中国研究型医院高峰论坛”会上荣获首届“ 中国研究型人才（医师） ”称号参考文献
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排版：Moly
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