摘要：作为全球危害较大的一种传染性疾病，当前肝炎拥有庞大的患者人群。根据世界卫生组织的报告，全球约有2.54亿慢性乙肝感染者¹，每年因乙肝相关疾病导致的死亡人数高达55.5万人²。尽管乙肝的死亡率并不算高，但每天仍有上千人死于乙肝相关的疾病³。
作为全球危害较大的一种传染性疾病，当前肝炎拥有庞大的患者人群。根据世界卫生组织的报告，全球约有2.54亿慢性乙肝感染者¹，每年因乙肝相关疾病导致的死亡人数高达55.5万人²。尽管乙肝的死亡率并不算高，但每天仍有上千人死于乙肝相关的疾病³。
针对乙肝病毒的诊治现状，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授强调，病毒性肝炎无论在全球还是中国，均构成了重大的健康挑战。考虑到中国病毒性肝炎的流行程度、诊断水平、治疗进展及筛查覆盖率，要在2030年实现相关目标，我们仍需克服重重困难。
上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授
“我们仍需在病毒性肝炎的防控方面做出更多努力，包括如何有效进行筛查、诊断，如何发现患者并确保他们接受治疗，以及如何在治疗后进行有效管理。在临床上实现筛查、诊断、治疗和管理的一体化，将对病毒性肝炎的防控产生更大的帮助。”谢青教授指出，尽管自1997年拉米夫定等口服核苷类药物上市以来，经过20多年的共同努力，药物不断更新，但目前治疗手段仍然有限。口服抗病毒治疗和长效干扰素等方案对慢性乙型肝炎患者而言，可以较好地控制病情。尽管我们不断努力，但目前要更有效地清除病毒、实现功能性治愈并改善患者预后，治疗手段仍显不足。
从市场表现来看，目前，有多类创新药物正在研发中，包括受体阻断剂、核心蛋白抑制剂、长效干扰素以及小核酸类药物等。其中，小核酸药物中的小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）因其巨大潜力备受瞩目，有望在2026至2027年间成功上市。
乙肝治疗的“理想终点”
HBV（乙型肝炎病毒）经母婴、血液和性接触传播。长期的HBV感染会促使疾病逐步恶化，经历慢性肝炎、肝硬化、肝癌，即俗称的“乙肝三部曲”。
根据第四次全国乙肝血清学调查结果，我国乙肝感染患者人数已超过7500万⁴，这一数字占全球感染人数的约30%⁵。
在此背景下，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年）》⁶（以下简称“指南”）再次强调世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。相较于2015年，2030年慢性乙型肝炎（CHB）新发感染率要减少90%，死亡率减少65%，诊断率达到90%和治疗率达到80%⁷。
对于符合特定条件的患者而言，治疗的“理想终点”即为达到功能性治愈。这能最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC（肝细胞癌）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，并延长其生存时间。实现上述目标的关键在于促使乙肝病毒基因（HBV DNA）及乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，从而达到长期的免疫学稳定状态⁶。
研究指出，乙肝表面抗原转阴，可大幅降低乙肝患者疾病进展的风险，包括使肝细胞癌的发生率从7.8%⁸降至0.6%⁹，并使肝病相关死亡率有所降低。
谢青教授介绍，在乙肝治疗领域，根据临床研究和统计数据，患者在开始抗病毒治疗后，生存期可以显著延长，甚至不影响寿命。同时，肝硬化和肝癌的风险也得到了明显降低。然而，临床仍面临一个挑战，即许多患者在病毒得到控制后，仍需长期甚至终身用药。“在门诊中，我经常遇到这样的患者，他们长期口服抗病毒药物，肝功能良好，病毒也得到控制，但仍然发生了肝癌。这可能是因为他们具有肝癌相关基因，或者尽管DNA复制已被控制，但仍然发生肝癌。因此，我们在患者中必须定期进行监测。”
从临床角度来看，如何让患者达到真正的功能性治愈？不少专家指出，可以清除表面抗原，尽量减少整合的DNA。最终的临床结果是在现有口服抗病毒治疗的基础上再进一步。这成为了临床医生和众多企业共同瞩目的焦点。正是基于这样的临床需求，功能性治愈的概念被提出，众多企业正不懈努力，为乙肝患者探索新的治疗途径，旨在实现从病毒控制到病毒持续监测不到，乃至达成功能性治愈的目标。
乙肝的功能性治愈对乙肝患者而言是一项艰难的任务。国家疾病预防控制中心（CDC）在2023年发布了一个新药研发功能性治愈的定义。即在经过抗病毒治疗后，在固定疗程内，患者获得了表面抗原持续监测不到，可能伴有表面抗体的出现，DNA始终检测不到，病毒得到控制，肝功能生化指标正常。在条件允许的情况下，通过肝穿刺进行的肝脏组织学检查会显示炎症得到显著改善¹⁰。
“停药后24周，即停药半年后，仍能保持这种状态，这就是功能性治愈。这也是CDC对新药研发过程中的期望，希望停药后仍能维持这种状态，这就是功能性治愈的定义。”谢青教授说。
携手探索“治愈”可能性
当前，核苷类药物和长效干扰素是乙肝治疗的常用抗病毒药物。虽然乙肝的功能性治愈，是目前国内外慢性乙肝防治指南公认的理想治疗目标，但能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%¹¹。
谢青教授介绍，目前，反义寡核苷酸（ASO）药物已成为人们广泛关注的小分子药物之一，其能够迅速降低甚至清除表面抗原。在功能性数据中，表面抗原的清除被视为一个至关重要的指标。如果存在一种能够针对表面抗原进行清除的靶点，那么这将为更多患者带来功能性治愈的希望。“我真切地感受到了患者对这些药物的热切期盼。”
该药物属于功能性治愈或小分子药物范畴，其研发目标是针对乙型肝炎病毒生命周期中的多个靶点。经过近三十年的口服抗病毒治疗历程，临床上对于此类新药的需求愈发迫切。
“我一直以来都在强调乙型肝炎抗病毒治疗的重要性。1997年葛兰素史克公司开创了拉米夫定口服抗病毒治疗的先河，而在功能性治愈方面，小分子药物也有望为未来开创第二个先河。我深深敬佩企业为全球乙型肝炎患者的健康所做出的努力，他们与临床医生携手合作，致力于乙型肝炎的根除，这是大家共同的奋斗目标。”谢青教授说。
在临床医学专家的视角下，要实现更高治愈率则是寄希望于革命性新药。虽然目前有些新药仍处于概念验证或注册临床研究阶段，但越来越多基于新药展开联合用药方案的研究正在探索中。
聚焦药物研发，GSK副总裁、全球临床研究与早期项目负责人Dickens Theodore表示，创新是新研发方向的核心所在。GSK始终秉持“不解决问题就绝不满足”的理念，“虽然目前我们在乙肝治疗领域已迈出重要的第一步，但我们清醒地认识到，要真正战胜乙肝病毒，必须开发多种作用机制不同的药物，并通过联合用药方案来实现病毒清除的目标。”
GSK副总裁、全球临床研究与早期项目负责人Dickens Theodore
当前，患者所面临的挑战是长期治疗的需求，GSK也期望能够实现短期疗程治疗，使患者在治疗后能够依靠自身免疫系统持续控制病毒。GSK目前正专注于功能性治愈的研究——即在患者停药后，血液中的乙肝病毒和乙肝表面抗原持续检测不到¹²，患者无需接受治疗也能维持病毒DNA的控制。这将使患者的生活质量得到显著提升，因为他们的血液检测将不再显示乙肝阳性，也不必每日服药来提醒自己携带乙肝病毒。
“我们正致力于推动整个医疗领域迈向一个新时代，在这个新时代，通过短期疗程就能实现谢教授所提及的临床获益：降低肝癌风险和死亡率。这对GSK的研发团队来说是一个巨大的挑战，但我们相信我们已经开始掌握这一方向，并对未来实现这一目标充满信心。”Dickens Theodore指出，鉴于中国在乙肝领域的重要性，GSK在乙肝药物研发项目早期就将中国纳入全球战略。近年来，中国政府更是通过一系列创新举措显著提升了国际合作的效率，这使GSK全球能够更早地与中国开展合作。这种深度合作使全球前沿研究能够更快地将重要药物带给中国患者。Dickens Theodore相信，与中国研究者及专家的紧密合作，对加速创新药物研发具有不可替代的战略价值。
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来源：新浪财经